抑郁症(depression)是一种最常见的心境障碍，表现为单次或反复发作，病程迁延。终身患病率大约为15%，在女性中可能高达25%。约3/4的患者有终生复发的风险，发作间歇期有不同程度的残留症状。其主要临床特征为显著而持久的心境低落，可伴有焦虑和运动性激越，严重者可出现精神病性症状、木僵、自杀行为等。因此抑郁症可引起明显的心理社会功能障碍和个体精神高度紧张,其发病率和死亡率均高（自杀风险相当大）。它有慢性化趋势，其复燃（relapse）和复发（recurrence）很常见。
      欧洲药品监督管理局人用药品委员会（EMA）曾于2002年发布了治疗抑郁症药物临床试验的指导原则，并于2011年11月进行了更新。参考更新的指导原则,结合国情，在与相关领域的临床专家和统计学专家进行充分讨论后，提出治疗抑郁症药物临床试验评价中的考虑要点。
      治疗抑郁症药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以外，还要考虑到疾病和药物自身所具有的特点及其对临床试验的影响。因此，还应同时参考SFDA发布的临床相关指导原则和ICH指导原则。
      本部分概括了治疗抑郁症药物进行关键性临床研究（主要是确证性临床试验）时评价有效性和安全性的重点考虑内容，包括人群诊断标准、复燃和复发、对照药物选择、疗效评价方法、短期和长期试验疗效评价和安全性评价等方面。为注册申请人研发创新药物提供参考。
      1.有效性评价
      临床痊愈是抑郁症的治疗目标，但这是一个比较高的治疗目标，在临床试验中，治疗抑郁症药物的有效性评价包括有效率、缓解率和复发率（预防复发）。
      有效(response)是指抑郁症状减轻，以主要疗效指标改善50%来衡量，对于抑郁症，常用量表的减分率达到50%被认为是有临床意义的疗效。如果使用其他有效定义，必须在试验方案中阐明这些定义的合理性。
      缓解(remission)是指治疗后抑郁症状完全消失或仅有很少残留；临床试验方案必须根据经过验证的评分量表事先设定缓解的分值界定，如以HAMD17≤7或MARDS≤12来衡量，要论证和阐明此界定的合理性。
      复燃是指发作缓解期内再次出现的抑郁症状和/或体征，被视作是最近一次发作的一部分；复发是指患者在临床痊愈后抑郁症状再次出现，被视作是新的一次发作的开始。
      应对试验结果分析是否具备临床意义和达到统计学显著性。当发现效应在统计学上有显著意义，提示有明显疗效但所采用的分析方法不敏感时，该效应必须根据试验目的从临床角度进行阐述和分析，具有临床意义的疗效是进行获益/风险评价的主要依据。由于治疗抑郁症药物临床试验结果的不稳定性（高失败率），EMA建议注册应该进行至少两项关键性临床试验。在最终获益-风险评价时应考虑对整体研发计划中的全部研究数据进行审核（包括该适应症中的阴性试验结果）。
      1.1 疗效评价方法（工具的选择）
      治疗抑郁症的疗效应当使用评定量表进行评价。应当通过检测评定量表的质量指标（信度、效度）来证明所选量表的合理性，应该熟知变化的灵敏度。需要有专门的评定工具来评价改善情况。
      在选择有效性评价的工具时，应选择经过验证、有良好信度和效度的评估量表，以利于真实可靠地解释结果。
      用作评定症状好转的主要疗效终点的量表包括评价抑郁症的汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD17）和蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评分量表（MADRS）。临床试验方案设计应事先说明使用哪种量表作为主要疗效指标。
      此外，根据需要，还可使用总体评价（如临床总体印象评价量表，CGI）等作为次要终点进行评价，评估试验药物对疾病其他方面的作用。
      1.2 短期试验的疗效
      为了确定临床有效剂量范围的下限以及最佳剂量，须使用至少3种不同剂量的试验药物进行固定剂量的平行、对照试验。通常还需要增加与安慰剂组和阳性对照组的研究。
      新药注册资料中应包括安慰剂和阳性药物（一般为公认的标准治疗药物）平行对照的试验。如研究假设为试验药非劣效于阳性药，则关键的III期临床试验应采用3臂（3-arm)或多组平行设计，因为此设计可进行内部验证，有助于解决灵敏度的问题。试验结果应保证优于安慰剂或阳性对照药，或证明试验药物与公认的标准抗抑郁药物相比的获益和风险至少相似（当两者均优于安慰剂时）。
      短期试验的持续时间通常需要6周（如果能明确区别阳性药与安慰剂至少需要4周，某些试验的持续时间达到8周），经过规范的治疗，患者症状明显缓解。好转以基线与治疗后体征和/或症状评分间的差值（变化值或变化率）表示，也可以用有效者的比例（有效率）表示。
      1.3 长期试验的疗效
      由于抑郁症的疾病特点，必须进行足够长时间的双盲试验，以证明对急性期疗效能够持续至一次抑郁发作的始终。为研究长期治疗的最佳剂量，试验药物可以考虑设置多个剂量。还应鼓励为了预防复发的目的而进行的临床研究。
      在随机撤药试验（Randomised withdrawal design）中，通常以患者恶化（复燃）率和/或复燃出现的时间作为疗效指标。这两种疗效指标各有所长，其结果均应上报。选择其中之一作为主要疗效标准和所选标准的临床相关性取决于入选患者的类型和试验目的，必须在试验方案中论证其合理性。分析时应仔细考虑因病例脱落和处理脱落的统计分析方法可能引起的偏倚。
      有临床意义的恶化或复燃必须事先在试验方案中予以定义。如果适应症包括预防复发，也必须事先在试验方案中予以定义。均需要采用经过验证的评价量表进行评分确定。
      虽然目前对于预防抑郁症复发不作为申请注册“治疗抑郁症”的强制要求，但鼓励进行研究，并可以作为独立的适应症进行申报。因为对于特定的抑郁症复发受试者而言，其维持期疗程取决于复发率，此类研究需要考虑其既往的发作次数和近来的复发率。
      1.4 与疗效相关的重要考虑
      1.4.1 试验人群
      1.4.1.1 诊断标准
      尽管DSM-Ⅳ、ICD-10和CCMD-3均为目前临床常用的抑郁症诊断分类系统，但注册临床试验应采用国际公认的分类系统对抑郁症进行诊断分类；并建议整个药物研发期间采用相同的分类系统。
      抑郁症的症状可分为核心症状、心理症状群和躯体症状群三个方面；对抑郁症的诊断需要存在抑郁心境或对日常活动丧失兴趣和愉快感，伴有至少两项（ICD-10）或四项（DSM IV-TR）的其他抑郁症状。这些核心症状可因患者而不同，但通常发生在一天的大部分时间里，且几乎每天如此，持续至少2周，并伴有严重的痛苦心理及明显的心理社会和工作功能损害。
      当前国际上有关抑郁症的临床试验大多采用DSM-Ⅳ标准，原因可能主要是DSM-Ⅳ中的“重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder，MDD）”诊断名称强调的是单纯的抑郁发作，消除了影响诊断的混杂因素，保证患者的同质性和均一性，利于受试者的均质入组。至于临床研究的筛查工具，则建议采用《简明国际神经精神疾病检查》（MINI）或《DSM-Ⅳ-TR轴I障碍定式临床检查》(SCID)，这两项诊断工具均能较全面而有效地排除其他精神疾病。
      在抑郁症的诊断过程中应记录抑郁发作的严重程度以及详细病史（如抑郁症的总病程和本次病程、发作缓解的持续时间、发作次数、既往治疗效果）等更多的描述性内容，在入选标准中应规定所使用量表的划界分值。需注意仅依靠量表评分进行诊断是不充分的，量表结果不能等同于诊断。
      抑郁症可进一步分类为轻度、中度和重度。因为很难证明试验药物对轻度抑郁症患者的疗效，临床试验通常入选中度以上抑郁症患者。只有注册资料中能够证明在中度以上抑郁症患者有可接受的获益/风险比，即可获准用于“治疗抑郁症”。
      关于适应症的剂量确定和关键性临床研究，应该选择临床状况一致（同质性）的试验人群。
      尽管部分早期临床试验可在住院患者进行，但为了更好阐述临床试验结果和具有目标应用人群的代表性，大部分试验数据还应考虑来自门诊患者。
      1.4.1.2 复燃和复发
      由于抑郁症人群存在异质性，其自然病程也有很大的差异。急性期治疗、巩固期治疗和维持期治疗（如需要）有所不同。巩固期治疗旨在预防复燃，而维持期治疗旨在预防复发。为了与抑郁症发作的平均持续时间相一致，通常将巩固期治疗时间设定为约6个月。但应注意，不同患者的发作持续时间存在差异，可能超过（或不到）6个月，这可能影响对结果的解释，因此，未强制要求6个月为疗程的截止时间点，而侧重于证实本次发作期间的疗效和/或预防下一次发作的疗效。
      注册要求证明药物在巩固期能够维持急性期治疗的疗效。因此，最好采用随机撤药试验设计，以研究预防复燃的作用。此试验设计要求，将使用试验药物治疗足够时间后有效的患者（重新）随机接受试验药物或安慰剂治疗。在第一个治疗阶段，通常采用开放、非对照设计。治疗期持续时间取决于入选患者的类型和入选的治疗时间；目前尚不明确最佳的治疗持续时间，每一治疗阶段的持续时间不同，第一个治疗阶段可选择持续治疗8～12周，而（重新）随机分组后的治疗期通常为6个月。对于这类试验设计，试验方案必须包括预防疾病并发症（尤其是自杀风险）的措施，例如进行密切监测和使用补救药物，或对病情恶化的患者进行适当地治疗。这类试验在停药或撤药时需特别注意区别复燃与撤药的症状。
      针对抑郁发作的患者，必须使用经过验证的量表（C-CSSR）密切监测自杀观念和行为的程度，及使用抗抑郁药治疗后发生的变化（改善或恶化）。
      对于预防复发的特定患者，疗程取决于其复发率。临床试验中应纳入有过多次严重抑郁发作史的患者，在计划试验持续时间和试验的把握度（power）时应考虑近期复发率。
      1.4.2 对照药物的选择
      通过临床试验，应提供试验药物明确的具有抗抑郁活性的证据和有效剂量或剂量范围的数据。确证性临床试验应采用双盲、随机、平行组试验设计。推荐采用包括安慰剂对照和阳性（活性）药物对照在内的3臂平行试验设计。
      因为抑郁症治疗具有很高和可变的安慰剂效应，难以对试验药与对照药治疗抑郁症的结果进行比较；事实上，在约1/3～2/3使用阳性对照作为第3组平行对照的试验中，无法区分阳性对照药的作用还是安慰剂的效应。即阳性药物和安慰剂之间的疗效差异与过去相比日趋缩小，如果不包括安慰剂组，即便是临床设计和实施都规范的试验也不能保证分析的灵敏度。因此，在试验药物与阳性对照药物相比的非劣效性试验中有必要考虑设立安慰剂对照作为组内参照，以验证和确保试验药物的“绝对”效果（包括疗效和不良反应）。
      然而，在临床急性发作期和/或门诊患者进行临床试验时，从伦理角度使用安慰剂是一个有争议的问题。但另一方面，倘若批准一种治疗抑郁症的新药却无法提供明确的有效性证据，在伦理上也是不能接受的。
      试验中应采取必要的预防措施降低安慰剂造成的影响，出于伦理学问题和可行性的考虑，为避免给患者和其他人带来不必要的风险，安慰剂对照试验在高度监控的病房中进行，实施严格随访。限制试验的持续时间（一般情况下6～8周），以及在患者发生病情严重恶化时允许退出试验并接受开放的标准治疗的补救措施。严格执行预定的退出标准，严格执行停药规则和准备抢救药物。只要这些保障措施到位，而且安慰剂组患者接受除抗精神病药物之外的整套标准护理，则短期和长期安慰剂对照试验就不存在伦理学问题。
      试验方案中应提供阳性对照药物的选择依据，通常选择临床药理学特性与试验药物相似的阳性对照药。如果试验药物属于其某分类中的首个产品，则适合的阳性对照药可以是目标适应症已获批的上市药品。如果没有被批准用于所选目标人群的药品，则应选择临床治疗指南中的“金标准”药物作为阳性对照药。
      2. 安全性评价
      治疗抑郁症药物的安全性评价同样遵循ICH E1的相关要求。
      应明确不良事件（AE）在试验期间与治疗、剂量、恢复时间、年龄和其他相关因素关系的特征，特别是导致退出试验的严重不良事件和各种不良事件。不良事件的分级应遵照精神类药物研究所用的标准。安全性监测除观察临床表现还要辅助实验室检查和其他必要的检查（如心电图等），分别报告试验药物、安慰剂和阳性对照药物的不良事件发生率。
      应根据试验药物的作用机制和前期研究发现的提示，对以下特殊不良事件进行有选择性的重点监测。
      2.1 特殊不良事件
      2.1.1 精神系统不良事件
      药物精神方面的不良事件在抑郁症患者临床试验所报告的不良事件中占有很大的比例。这些事件可能与疾病本身以及试验药物有关。为探索试验药物对疾病严重程度不良影响的风险，可以同时记录治疗期间发生病情恶化的患者比例。
      2.1.2 自杀风险
      已报道青少年和年轻成人使用抗抑郁药后增加了自杀观念和行为，因此应使用经过验证的评分量表（如测定自杀观念的InterSePT量表或哥伦比亚自杀评估分类系统）定期评估使用试验药物突然发生自杀观念和行为的可能性。应对自杀患者的陈述或行为进行描述性总结，监测（从自杀意念到自杀死亡）自杀事件发生率。
      2.1.3 反跳/撤药现象/依赖性
      停止治疗时可能发生反跳和/或撤药现象。设计试验应包括对这些现象的研究。在某些短期和长期临床试验中，治疗需要突然中断，应对受试的患者进行适当时间的随访，而在其他试验中可能更适合逐渐中断治疗，这取决于试验药物的作用机制。应在适当时间对发生的反跳和/或撤药现象进行评分。
      为研究新药发生药物依赖性的可能性或有可能发生药物依赖性的适应症时，需进行动物研究。根据动物研究的结果决定是否需要进行进一步的人体试验。
      2.1.4 心血管系统不良事件
      由于这类药物的已知心血管作用，应密切监察心血管不良事件。如相关，应报告直立性低血压或心律失常（包括晕厥、意识丧失等）的不良事件。应根据ICH E14指导原则研究对QT间期延长的影响。
      2.1.5 消化系统不良事件
      注意监测胃肠道不良事件，特别注意恶心、呕吐、厌食、稀便或腹泻、便秘等；密切关注肝功能实验室指标的变化。
      2.1.6 性功能障碍和内分泌系统不良事件
      应特别关注药物对性功能和性欲的影响、及泌乳、男性乳房发育和体重增加。必须研究与催乳素有关的神经内分泌学指标。应在青少年人群密切监测和特别关注对生长发育和性成熟的影响。
      2.1.7 对认知功能的不良影响
      应使用经过验证的评定量表监测对认知功能的不良影响，评定量表可能与用于支持疗效的量表相同。还应研究对认知、反应时间、驾驶和镇静作用程度的影响。对青少年人群应从安全性和疗效两个角度研究有关记忆、学习、学校表现等具体问题。
      2.1.8 代谢风险因素
      必要时采用标准实验室定期检查对体重（BMI）、糖代谢和脂代谢的影响。应充分描述试验药物的代谢特征，并与安慰剂和阳性对照药进行比较。
      2.1.9. 血液学不良事件
      应特别关注中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血的发生率。
      2.1.10 锥体外系症状（EPS）
      与精神分裂症患者相比，情感障碍患者使用抗精神病药物更易发生急性锥体外系不良反应，其迟发性运动障碍的发生率也较高。因此，如果使用抗精神病药物进行增效治疗或作为难治性抑郁症患者的治疗选择，应给出锥体外系症状的发生率。此外，应使用经验证和特定设计的评分量表定期评估EPS的程度和严重性。应探索发生EPS的量效关系。在急性研究前的洗脱期，应测定可能存在的迟发性EPS，以便与试验药物引起的急性EPS区别开。
      迟发性运动障碍发生在治疗后期，传统抗精神病和非典型抗精神病药均有报告。在经典的临床研究中不能排除试验药物引起迟发性运动障碍的可能性。
      2.1.11 恶性综合征（NMS）
      已报道所有抗精神病药物均有可能产生恶性综合征。因此，应全面研究并报告这些可能发生的病例。在临床研究中不能排除试验药物引起NMS的可能性。
      2.2 长期安全性
      按照ICH E1对评价无生命威胁条件下长期治疗药物临床安全性的相关要求，安全性评价应包括有一定数量和代表性人群暴露药物的长期安全性数据
      试验药物治疗的疗程包括长期开放性试验，此研究一般要长于其他试验治疗（如安慰剂对照），因此应该采取适当的方法比较此种设计的不良事件发生率。
      以上观点仅代表当前认识，欢迎业界和研究者交流探讨。
参考文献：
1.EMEA：Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression.2012. http://www.ema.europa.eu
2.ICH E1/ICH E7/ICH E14
3.SFDA《药物临床试验质量管理规范》（GCP）,2003. http://www.sfda.gov.cn
4.SFDA/CDE（国内指导原则）:《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》,2007.http://www.cde.org.cn
5.SFDA/CDE(国外参考指导原则):《药物相互作用研究指导原则》,2008. http://www.cde.org.cn
6.SFDA：《化学和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》,2008. http://www.sfda.gov.cn
7.SFDA：《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》.2011. http://www.sfda.gov.cn
8.SFDA：《临床试验数据管理工作技术指南》,2012. http://www.sfda.gov.cn
9.CCTS 专家共识，非劣效临床试验的统计学考虑[J].中国卫生统计杂志，2012；29:270-274