来源：药渡
目前全球有上亿人罹患年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration ，AMD）。过去该疾病缺乏有效的治疗，患者只能在失去中心视觉后渐渐失明。可怕的是AMD患者逐年增加，估计占到65岁以上人群的11%。该病所导致的全球失盲率达8.7%。2006年雷珠单抗的出现，改变了这类疾病的几乎无药可治的状况，但仍存在巨大未满足的临床需求。为了抢占这个未来预计达3亿患者、年销售额达数百亿美元的市场，国内外药企纷纷进入这一蓝海领域。最近爱尔康的Brolucizumab获批上市，更将这一领域的研发推向高潮。
本文概述了AMD药物的研发情况，对已上市和在研药物进行了梳理，总结公司布局、靶点分布及药物技术，以展望这一领域未来的研发和市场趋势。
1. 需求紧迫，未来全球患者将达3亿人，国内患者将超4000万人AMD是视网膜疾病发病率最高的类型，也国内外视网膜药物一般先获批的视网膜适应症。AMD与年龄密切相关，主要发生在45岁以上人群，随着电子产品使用增加，出现年轻化趋势。AMD的主要病变部位是视网膜的黄斑区。黄斑区是视觉最敏感的部分，发生退行性病变后，对精细视觉、色觉都有明显影响，严重影响中心视力。与正常人的视觉图像相比，患者中心视觉画面是缺失的。黄斑变性是一种多因素相关的疾病，相关机制还处于探索中。目前已有的推测因素包括黄斑区长期慢性光损害、遗传、代谢、慢性炎症和免疫反应等，在遗传方面，目前已确定了超50个相关遗传位点，包括CFH、ARMS2等。
AMD在临床上主要分为两大类：干性(萎缩性)和湿性(新生血管型或渗出性)。其中干性AMD以脉络膜下玻璃膜疣沉积和地图状萎缩形成为主要特点，眼底还没有新生血管、也没有出血等，只是黄斑区出现了黄色点状沉着物，这一阶段可以进行干预治疗，视力可恢复。干性AMD约占所有AMD的80-90%，但干性可能转化为湿性。湿性AMD则以脉络膜新生血管为突出特征，已经有出血、渗出、水肿等形成，是AMD导致失盲的主要原因，占AMD致盲病例的80-90%。wAMD也是现有抗血管药物的主要治疗方向。根据AMD发展阶段的不同，又分为早、中、晚期，其中早期一般无明显症状，中期AMD贡献了现有市场的大部分份额，晚期视力难以恢复。AMD现已成为继青光眼、白内障之后全球第三致盲因素，所导致的失盲率高达8.7%，已成为工业化国家视力不足的主要原因，也是60岁以上人群失明的主要原因。根据2014年《Lancet》发表的研究显示，2014年AMD全球患者超1.7亿，总患病率为8.69%。据2018年《Lancet》预测，随着老年人口和糖尿病患者的增长，2020年全球AMD患者将达到2亿，2040年将增长至3亿。中国人口的老龄化程度正在加速加深，未来AMD患者人数将高速增长。2018年全国人口13.95亿，65岁以上占比11.9%，从2014年开始区间增幅高达21.1%。现中国尚无普查性的AMD患病率调查，如果按照2014年《Lancet》中所有AMD中对北京的调研数据1.69%（72/4367）和2017年统计局人口抽样调查中40岁以上人口约占47.9%计算，中国现有AMD患者保守估计已超1100万，其中湿性AMD患者数超170万。根据公开数据显示，至2025年中国60岁以上老年人约有3亿之众，而按照2012年上海北新泾街道对老年人AMD的调研数据显示，60岁以上人口患病率为13.39%，湿性AMD约占13.4%。按此计算，至2025年中国AMD患者数将远超4000万，其中湿性AMD约为538万。2018年全球眼科药物市场为303亿美元，按4.5%的CAGR（Compound Annual Growth Rate，复合增长率）增长，至2026年市场规模有望超430亿美元。2018年眼科领域视网膜疾病的市场份额最大，且未来有望以7.6%的CAGR增长，这主要依赖于患者人群较多AMD细分市场的增长。AMD市场2018年60亿美元，与2017年相比增幅明显。这主要因为2017年雷珠单抗和康柏西普纳入医保，渗透率提高，2018年市场得到放量，且阿柏西普于2018年初在中国获批上市所致。未来AMD市场有望以7.8%的CAGR增长，在2023年达到112亿美元。
来源：公开资料整理
如今抗VEGF类药物已成眼科市场的主力军，2018年占整个眼科领域市场份额约为31.67%。这些药物包括阿柏西普、康柏西普和雷珠单抗以及原用于治疗癌症的贝伐珠单抗。人口老龄化、电子产品使用以及糖尿病患者的增加是市场增长的主要驱动因素。尤其是中国，因可支配收入的增加和眼睛保护意识的提高，市场增长带动最为明显。
3. 现有治疗方法—多方首推，VEGF药物已成一线疗法
AMD现有治疗的首要目标是逆转或最大限度地减少患者视功能的丧失，以及提高视功能。目前，AMD的治疗方法包括抗氧化维生素和矿物质补充物、光动力疗法（PDT）、激光光凝术和玻璃体腔内注射抗VEGF药物。治疗的选择取决于病变的不同类型和不同阶段。现有治疗手段优劣势具体见下表所示。
来源：根据参考文献及公开资料整理
在VEGF抑制剂出现之前，临床上用于治疗wAMD的主要手段为通过激光疗法破坏已形成的CNV。自2004年第一个用于AMD的VEGF抑制剂Pegaptanib上市，新生血管性AMD治疗已取得快速进展。美国眼科协会（AAO）明确指明贝伐珠单抗、阿柏西普和雷珠单抗为黄斑部CNV的一线治疗药物，激光治疗可用于中心外凹型CNV患者的治疗，PDT可用于中心凹下型CNV患者的治疗。2018年四川大学华西医院的牟佳等对AAO的指南以及欧洲视网膜专家协会（EURETINA）2014年AMD诊疗指南做了比较分析，提出了AMD的诊疗策略，值得大家参考，具体如下图所示。
年龄相关性黄斑变性（AMD）治疗
来源：中国医师杂志2018年8月第20卷第8期
英国NICE（NationalInstitute for Health and Care Excellence）2018年版AMD指南与AAO的要求略有不同，建议VEGF药物用于晚期wAMD治疗，且提示不同VEGFA药物疗效和安全性没有明显区别。指南提到因雷珠单抗厂家愿意提供折扣所以指定为一线首选药物，其次为阿柏西普，不建议将哌加他尼钠用于治疗wAMD。贝伐珠单抗因为指南公布时针对wAMD的适应症尚未获批，因此NICE提到在英国贝伐珠单抗是非许可药物。中国现尚无明确的AMD指南，根据2018年CDE颁布的《年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究技术指导原则》显示，目前随着抗VEGF药物的上市，PDT治疗也已不是首选治疗方法，抗VEGF药物成为临床一线治疗新生血管性AMD的手段。因此，国产康柏西普及进口雷珠单抗和阿柏西普，均属于新生血管性AMD的一线治疗手段。
4. 上市药物及市场概述：国内两雄进医保，三足鼎立
目前治疗wAMD的药物主要是靶向VEGF/VEGFA抗体和融合蛋白，包括刚上市的Brolucizumab及雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普，另外贝伐珠单抗也经常超标签使用，此外还有核酸适配体治疗药物哌加他尼和PDT药物维替泊芬。主要上市药物信息如下表所示。
来源：药渡数据，备注：pmCNV：病理性近视的脉络膜新生血管；CRVO：视网膜中央静脉闭塞；BRVO：视网膜分支静脉阻塞，DME：糖尿病黄斑水肿
抑制VEGF通路现已被证明可穿透视网膜，阻止血管渗漏和抑制新生血管的生成，对缓解视网膜水肿、改善视力非常重要。目前这类药物作为wAMD的一线治疗推荐药物，使用非常广泛，但需要通过玻璃体内注射使用。对VEGF-A的亲和力、玻璃体内半衰期及组织渗透性是他们给药频率、安全性及疗效差异的主要原因。
最新获批的Brolucizumab是人源化单链Fv片段抗体（scFV），诺华在雷珠单抗的基础上只保留重链和轻链的高变区而开发的。Brolucizumab与已有的抗体和融合蛋白相比，分子量更小，只有26 kDa，具有更强的组织穿透性，更优的体内循环、药物递送特性，可递送高浓度药物。Brolucizumab专有的创新scFV结构使其对VEGFA的抑制作用和亲和力强，VEGF结合优势明显。因此，其给药方案更颇具优势，可在前3个月每月1次的负荷期之后维持3个月给药间隔，但给药剂量较高（6 mg/3+Q3M vs. 阿柏西普 2 mg/3+Q2M vs. 雷珠单抗0.5 mg/3+Q1M vs. 康柏西普0.5 mg/3+Q3M）。在与阿柏西普的头对头试验中，在48周时，与基线相比，最佳矫正视力（BCVA）平均变化达到了非劣效目标。未来诺华或可凭此续长雷珠单抗已被分割的市场。
Brolucizumab的作用机制
来源: creativebiolabs——Brolucizumab Overview
基因泰克和诺华联合研发雷珠单抗的获批绝对是wAMD的里程碑事件。这款特异性针对VEGF-A的Fab抗体片段，是基因泰克贝伐珠单抗的改进版本，去掉了FC片段，从而拥有更小的体积，分子量仅48 kDa，以获得更好的组织渗透性。但实际上，贝伐珠单抗在wAMD中使用的疗效和安全性却表明敲掉Fc作用并不大。贝伐珠单抗治疗肿瘤的剂量较高价格昂贵，为100 mg每瓶装，但用于wAMD剂量较低，因此价格相对便宜，在美国仅50美元，所以经常被分装超标签适应症使用，2011年在美国占据超50%的市场份额。在阿柏西普出现之前，雷珠单抗一枝独秀基本上垄断整个wAMD市场。但拜耳的融合蛋白阿柏西普半衰期更长（兔4.79天），VEGFA亲和力明显提高（0.5 vs. 58 pM）,且不仅抑制VEGFA，还能抑制VEGFB和PGF。阿柏西普给药剂量优势明显，与雷珠单抗的1月1次给药方案相比，后续可维持2个月1次的治疗间隔。因此，阿柏西普自2011年上市之后很快抢占市场，销售额快速增长，于2015年超越雷珠单抗。阿柏西普现已成为全球销售额TOP10之一，2018年销售额高达65.45亿美元，预期未来销售额涨幅因竞品的进入虽有下降，但2024年仍可达到73.13亿美元。值得说明的是，其维持3个月间隔的sBLA也历经造拒之险，但后已于2018年获FDA批准。国内wAMD领域，雷珠单抗早于1.6万元一支的PDT药物维替泊芬进入中国，最早于2011年底获CFDA批准上市。雷珠单抗最初国内价格高达9800元。虽然价格昂贵，但无专药可用的中国患者有了希望，刚开始销量增长明显。据不完全统计，雷珠单抗2012年中国销售额为0.48亿元，而2013年迅速增至1.94亿元。国产康柏西普于2013年上市，定价6800元一支，可基础3针治疗期后每3个月注射一针，因此迅速抢占国内市场，占比一度高达54%。康柏西普是人兔免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，结构和作用机制与阿柏西普相似，均可包裹VEGF，更好的阻断VEGF与受体的结合。不过当时康柏西普的III临床用的是假注射对照，结果显示在最佳矫正视力（BCVA）有显著改善，但现已于2018年5月在美国启动与阿柏西普的头对头III期临床，以明确0.5 mg或1.0 mg康柏西普是否非劣效于2.0 mg阿柏西普。如果试验结果积极，未来康柏西普将进军海外抢夺阿柏西普市场。2016年，国内的雷珠单抗触碰专利悬崖又面临国内产品竞争时，主动降价2600元。现雷珠单抗和康柏西普均已在纳入医保，分别是5700元和5550元一支，但协议医保期内每眼最多支付9支，每年度最多支付4支。阿柏西普2018年初才进入国内，尚未纳入医保，但是否能在2019年医保谈判中成功进入也是非常值得关注的。阿柏西普2018年整年度美国以外市场共为22.27亿美元，2018年前三季度国内样本医院销售额为2.14亿元。目前国内康柏西普、阿柏西普和雷珠单抗患者每年分别需承担1.78万元、4.39万元和5.24万元。虽然康柏西普2018年销售额约为8.8亿元，近年来销售额增幅已有所下降。但2018年中新适应症DME的获批，未来凭价格优势有望继续扩大市场。因此未来国内市场，一大抗体、两大融合蛋白将成三足鼎立之势。
来源：药渡数据，公司财报，备注：阿柏西普中拜耳销售额欧元统一乘以1.1295换算为美元。
再回过头看首款VEGF药物Pegaptanib。这款人工合成的含28个核苷酸的抗VEGF RNA适配子，也是眼球玻璃体内注射，每次300 μg，需要每6周1次。Pegaptanib最初市场还算喜人被各大企业争相收购，NeXstar研发之后几经易手，先是被转让给EyetechPharmaceuticals，随后Eyetech被OSI pharmaceutical收购，后面又经过多轮并购。Pegaptanib销售额受雷珠单抗上市影响非常大，至2011年销售额仅有1200万美元，美国市场仅占1%的份额。后从2013年开始，该药由Valeant生产销售，以不同于其他VEGFA药物的技术特点，至今拥有特定的患者人群，在AMD领域中占据一席之地。本文仅简单概述了AMD药物的市场和上市药物状况，下篇将梳理在研药物状况。如需立项还应仔细考察技术风险和商业风险。建议对靶点及技术等文献、专利进行详细的调研，在时间和空间层面对商业风险进行具体评估。
