【合作开发】热门靶点1类新型抗肿瘤药物，已获临床批件
2020-02-21 已浏览【 】次
摘要 该药物属于pan-AKT抑制剂，可以是新型、有效的抗肿瘤药物靶点，该领域暂无药物上市。该药参比对照AZD5363完成了体外活性检测和体内药效学等临床前研究，结果显示该药抑制肿瘤生长的效果明显，具有良好的成药性和临床开发价值，以GDC0068和AZD5363为对照目标，是PI3K-AKT-mTOR通路上值得快速跟进的研究药物。
【注册分类】一类化药
【剂 型】片剂
【靶 点】AKT激酶抑制剂
【拟用适应症】乳腺癌、胃癌、前列腺癌等恶性肿瘤
【专 利】核心专利已申请
【合作方式】现有专利、技术、临床批件转让
1. PI3K-AKT-mTOR——细胞内重要信号转导通路
PI3K-AKT-mTOR通路，即磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶(AKT)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，是细胞内重要的信号转导通路，对于调控细胞的生长、增殖、迁移、存活以及糖代谢起到十分重要的作用。其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。近年来，该通路已成为抗癌药研发的重要靶点。
2. PI3K-AKT-mTOR通路的代表药物
a) mTOR抑制剂
替西罗莫司，第一代mTOR抑制剂，FDA批准的两种用于肿瘤治疗的mTOR抑制剂之一。该药原研辉瑞，2007年FDA获批上市，用于治疗进展期肾细胞癌，国内未上市。
依维莫司，第一代mTOR抑制剂，FDA批准的两种用于肿瘤治疗的mTOR抑制剂之一。以依维莫司为代表的mTOR抑制剂具有抑制肿瘤细胞生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抗血管生成的三重抗肿瘤作用。该药原研诺华，2009年FDA获批上市，用于治疗晚期肾细胞癌；国内2013年原研获批上市，2017年进入医保。2018年11月，国内正大天晴提交首仿的上市申请。
目前第二代、第三代mTOR抑制剂暂未有上市，均处于开发中。由于第一代mTOR抑制剂对mTOR1的单一抑制会上调mTOR2 的表达，AKT信号通路反馈性地活化，导致产生耐药性和不良预后。二代抑制剂可同时抑制复合物mTORC1和mTORC2，理论上可以通过阻断mTORC2减少AKT的磷酸化，解决上一代的耐药性问题，但是实际的临床试验结果不是十分理想。一代mTOR抑制剂已上市多年，治疗效力在肾细胞癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤等症中得到证明，虽然存在耐药问题，目前仍是一些癌肿的重要治疗药物。
b) PI3K抑制剂
吉利德的艾德拉尼Idelalisib（PI3Kδ抑制剂），2014年FDA获批上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病 /小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、 非霍奇金淋巴瘤（NHL）。该药高效高毒，带有肝毒性、严重腹泻、结肠炎、肺炎和肠道穿孔的FDA黑框警告。国内原研暂未上市，已有多家药企仿制并申报临床。拜耳的Copanlisib（Pan-PI3K抑制剂），2017年FDA获批上市（孤儿药资格认定、优先审评资格、加速批准），用于复发性滤泡性淋巴瘤的治疗。相较艾德拉尼Idelaisib，Copanlisib的安全性有效性更优。原研暂未在国内上市，即将开展治疗复发惰性淋巴瘤的国际多中心III 期研究，目前在中国招募患者。诺华的Alpelisib（PI3K α抑制剂），2019年FDA获批上市，用于治疗具有PIK3CA突变的HR + / HER2-晚期乳腺癌。Alpelisb联合氟维司群，对比安慰剂联合氟维司群，中位无疾病进展生存时间显著提高。
AKT-细胞生存通路PI3K/AKT/mTOR的关键分子
AKT亦称蛋白激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物，在促进细胞生长和增殖、促进细胞运动和侵袭、抑制细胞凋亡和促进血管生成以及抵抗化疗和放疗中起到核心作用。其在多种恶性肿瘤细胞中都存在过度表达或活性失调的现象。AKT处于多条信号通路的重要交叉点，成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点之一。AKT抑制剂可分为：PH结构域抑制剂、ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂。
代表性的在研AKT抑制剂
该药物属于pan-AKT抑制剂，可以是新型、有效的抗肿瘤药物靶点，该领域暂无药物上市。该药参比对照AZD5363完成了体外活性检测和体内药效学等临床前研究，结果显示该药抑制肿瘤生长的效果明显，具有良好的成药性和临床开发价值，以GDC0068和AZD5363为对照目标，是PI3K-AKT-mTOR通路上值得快速跟进的研究药物。 王若水 18510787589（微信同号）
