项目代号：2020BM01
注册分类：化药4类
适应症：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
国内竞争情况：仅原研上市，尚无企业申报。
专利情况：相关专利已过期。
技术壁垒：本品为缓释制剂、质量研究难度大、临床高变异。
项目优势：
研究进展：已完成技术开发。
器官移植是迄今治疗终末期器官功能衰竭最为理想的手段。如何提高移植物和移植受者的长期存活率是移植学研究的主要课题。免疫抑制剂的应用在器官移植受者的存活率占据着重要的地位，尤其是在器官移植的维持期，需要长期使用免疫抑制剂。根据卫健委统计，我国目前年器官捐献与移植数量已居亚洲第一位、世界第二位。随着器官捐赠与移植数量的不断攀升，抗排异免疫抑制剂市场保持高速增长。2017年全球抗排异免疫抑制剂销售额为76亿美元，增长率10%。据样本医院数据，2018年国内抗排异免疫抑制剂销售额增长16%，到达75亿人民币。
图1：国内样本医院免疫抑制剂近年市场份额
环孢素（CsA）是第1 种CNI 制剂，1983 年美国食品与药品监督管理局批准上市，从此器官移植领域正式进入“CsA时代”，1995 年采用微乳化技术进一步改善了药代动力学特性和提高了临床疗效。CsA 主要通过选择性抑制T 淋巴细胞活化而发挥免疫抑制作用。主要机制如下：（1）抑制淋巴细胞在抗原或分裂原刺激下的分化、增殖，阻断淋巴细胞生长周期使其停滞在G0 期或G1 期，使白细胞介素（interleukin，IL）-2、干扰素（interferon，IFN）-γ分泌抑制；（2）选择性作用于B 淋巴细胞的某些亚群；（3）不仅阻断巨噬细胞中lL-2 的释放，使其与细胞毒T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的活力完全抑制，还通过抑制T 淋巴细胞和促炎因子进而影响巨噬细胞产生和释放IL-1。环孢素2017年全球销售额为26亿美元，其中中国销售为9600万美元。
他克莫司为一种大环内酯类抗生素，是继CsA 后的又一CNI 类药物。1994 年被美国FDA 批准用于肝移植临床，1997 年被批准用于肾移植，1999 年在我国上市。2011 年他克莫司缓释剂型在我国上市，为移植受者带来方便，提高了服用药物的依从性。他克莫司和体内FK506 结合蛋白12（FK506binding protein 12，FKBP12）相结合形成复合物，该复合物专一性地与钙调磷酸酶结合并抑制钙调磷酸酶的活性，从而抑制T 细胞中产生钙离子依赖型信号转导通路，阻止淋巴因子基因的转录，影响IL-2 和其他细胞因子如IL-3、IFN-γ、肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor，TNF）-α 等的表达和CD25 的表达，抑制CTL 的生成。他克莫司2017年全球销售额为24.8亿美元，其中中国销售为2.2亿美元。
吗替麦考酚酯为几种青霉菌的发酵作用产物，霉酚酸（mycophenlic acid,MPA） 是MMF 的活性成分。1995 年MMF 被美国FDA 批准用于肾移植排斥反应的预防治疗。在与CsA 和糖皮质激素联合使用时，MMF 比AZA 更为有效地预防排斥反应的发生。后又批准了狼疮性肾炎适应症。MPA 抑制T、B 淋巴细胞，平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖。MPA是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH）的非竞争性、可逆性抑制剂，而IMPDH 是鸟嘌呤核苷酸合成的限速酶，抑制IMPDH 便可导致鸟嘌呤核苷酸的耗竭，进而阻断DNA 的合成。MPA 抑制T、B 淋巴细胞在有丝分裂原和同种异体抗原刺激下所引起的增殖，抑制B 淋巴细胞生成抗体。MPA 抑制与内皮细胞黏附有关的淋巴细胞和单核细胞表面黏附分子的糖基化，从而阻断淋巴细胞和单核细胞向排斥反应和炎症部位的迁移。吗替麦考酚酯2017年全球销售额为10.7亿美元，其中中国销售为1.9亿美元。
麦考酚钠肠溶片是肠衣片型的MPA 钠盐，由Novartis开发，2004年美国FDA批准上市，其活性成分同样是MPA，与MMF 在分子结构上的差异在于以钠盐替代了酯基团。MMF 需要在胃内酸性条件下分解为MPA 和羟乙基吗啉，后者对胃肠道具有刺激作用。EC-MPS 肠溶剂型的主要作用是能够改善MPA的胃肠道不良反应，同时MMF 需要在胃内酸性条件下才能分解成MPA和羟乙基吗啉，而器官移植受者术后多需要服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），PPI 影响胃内酸性环境，因此MMF 与PPI 联用，MPA 暴露量会下降，而EC-MPS 的药代动力学并不受此影响，故使用PPI 类药物时，EC-MPS 较MMF 更有优势。由于MPA 衍生物与其他免疫抑制剂联用时效果良好，且无肾毒性，MMF 和EC-MPS 已基本替代AZA，是目前AZA 的首选替代药物。麦考酚钠2017年全球销售额为4.9亿美元，其中中国销售为2400万美元。
SRL 又称雷帕霉素，为大环内酯类抗生素。1999 年由美国FDA 批准上市用于肾移植受者预防器官排斥反应，2000 年SRL 口服液在中国上市，2008 年SRL片剂在我国上市，与口服液相比，片剂的保存和服用更为方便。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin，mTOR）是一种多功能激酶，在淋巴细胞的共刺激活化和细胞周期中均存在，主要作用机制：与FKBP12 相结合形成复合物（SRL-FKBP12-mTOR）能抑制钙依赖性和非钙依赖性的IL-2R 后转导信号，以及由非淋巴性细胞因子如纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、干细胞因子（stemcell factor，SCF）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等因子所传递的增殖信号，从而阻断T 淋巴细胞及其它细胞周期中由G1 期至S 期的进程，在转录水平上抑制蛋白质的合成。SRL 抑制丝裂原诱导的T 淋巴细胞增殖但不影响细胞因子和细胞因子受体的表达，SRL 也抑制外源性细胞因子（IL-2、IL-4 和IL-15）激发T 淋巴细胞的活化和增殖，以及抑制B 淋巴细胞产生抗体。SRL 与CNI 免疫抑制的重要区别在于，SRL只影响IL-2R 的信号传递，并不像CNI 那样干扰IL-2的转录与合成。因此SRL 虽可抑制由IL-2 介导的T 淋巴细胞增殖，但并不抑制由IL-2 所介导的T 淋巴细胞凋亡过程，而后者对于免疫耐受或免疫低反应性的诱导和维持起着重要的作用。西罗莫司2017年全球销售额为3.0亿美元，其中中国销售为930万美元。根据器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版），器官移植免疫维持用药方案主要为：
吴 玲：18010157351（微信同号）
本项目已完成技术开发，具备领先优势！
