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【合作开发】达格列净片+原料，放大试验已完成

2020-03-12 已浏览【】次

摘要达格列净是全球首个和国内首个SGLT-2抑制剂，达格列净在中国的上市，为中国的2型糖尿病患者带来了新的选择，使更多人能从中获益，从而进一步改善中国2型糖尿病的控制率和临床结局。

占据全球2型糖尿病人数1/4的中国，正面临着糖尿病带来的沉重的健康威胁和巨大的医药支出。SGLT-2抑制剂是治疗2型糖尿病的新机制，通过影响“能量平衡”降低血糖，长期给药能够降低糖化血红蛋白，改善糖尿病人高糖毒性以及糖尿病相关症状，没有体重增加和降低血糖的风险，因此，制药巨头均看好该类药物的市场前景。达格列净是全球首个和国内首个SGLT-2抑制剂，达格列净在中国的上市，为中国的2型糖尿病患者带来了新的选择，使更多人能从中获益，从而进一步改善中国2型糖尿病的控制率和临床结局。

流行病学背景

糖尿病是一种慢性疾病。糖尿病患者往往出现肾功能衰竭、失明、神经损伤、心脏病等严重并发症。国际糖尿病联盟2011年的统计数据显示，全球估计有3.662亿糖尿病患者，每10秒钟就有3人新诊断为糖尿病，按照这个增长速度，估计到2030年，糖尿病患病人数将达到4.38亿。目前中国是2型糖尿病患者最多的国家，2017年有1.2亿患者。糖尿病及其并发症将成为家庭和社会的严重经济负担。
一项为期20年的糖尿病前瞻性研究报告指出，初发糖尿病人良好的血糖控制可以减少患糖尿病并发症的风险。目前的降糖药物，发挥生物效能多与胰岛素有关，但随着病程的延长，胰岛细胞进行性衰竭，胰岛素抵抗增强，降糖药物降糖效能会减弱，同时因降糖药物的副作用例如腹胀、恶心、水肿、体重增加和低血糖等使得糖尿病患者血糖控制不佳。因此，开发不良反应小、安全性高的新型降糖药物变得非常有意义。

药物优势

达格列净是SGLT2抑制剂的代表，它是一种C-葡萄糖苷，抗糖苷水解酶水解的能力强，生物活性稳定，半衰期时间长，每天只需口服1次，且生物利用度高达84%。达格列净具有独特的降糖机制，不依赖胰岛素，可以应用于糖尿病的任何阶段，在新发生糖尿病患者和使用胰岛素的患者中都有相同的降糖效果，且发生低血糖的风险低，可弥补二甲双胍和胰岛素的不足，是临床用药的一个全新选择。除用于2型糖尿病的控制外，达格列净还是欧洲批准作为胰岛素辅助疗法治疗1型糖尿病的首个口服药物。
此外，以降糖药身份上市的SGLT-2抑制剂达格列净，不仅具有可靠的降糖作用，还能够减少糖尿病患者肾脏终点事件风险，又被证实能够降低伴或不伴糖尿病的射血分数减低心衰患者的主要复合终点与全因死亡率，美国FDA已批准其用于存在心血管疾病或多个心血管风险因素的2型糖尿病成人患者降低心衰住院风险，且授予其用于延缓肾功能衰竭进展并预防慢性肾病患者适应症的快速通道资格。
一种药物能够降糖、肾脏保护与改善心衰患者预后，可谓一石三鸟。并且，达格列净还有减重、降压和降尿酸的效果，为代谢综合征的理想药物，很有前景。

国内外指南

达格列净作为SGLT-2抑制剂，在指南中地位逐渐上升：

1. ADA/EASD 2型糖尿病患者高血糖管理立场声明：

2012版：未提及SGLT-2抑制剂；

2015版：将SGLT-2抑制剂纳入二线降糖药物之一，用于经过生活方式干预与最大剂量二甲双胍治疗3个月后血糖仍不能满意控制者，其与磺脲、TZD、DPP-4i和基础胰岛素地位相似；

2018版指南特别讨论了二甲双胍作为一线治疗药物的合理性，但最终因其成本低、降糖效果肯定且安全性好，仍推荐为一线降糖药。但新指南强调对于合并CVD、CKD或心衰的患者，应优先考虑SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂。

2. AACE/ACE共识专家组降糖治疗流程图：

2009版：未提及SGLT-2抑制剂；

2015版：推荐此类药物用于2型糖尿病患者的单药治疗，推荐力度弱于二甲双胍和GLP-1激动剂，但强于糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮以及磺脲类药物；

2019版：推荐此类药物用于2型糖尿病患者的单药治疗，且其推荐力度与二甲双胍、GLP-1激动剂相同，强于其他降糖药物。

3. ADA糖尿病诊疗标准

2014版：未提及SGLT-2抑制剂；

2015版：首次纳入该指南视野，将其与磺脲、噻唑烷二酮、DPP-4抑制剂、GLP-1激动剂以及基础胰岛素置于相似地位，用于单用二甲双胍治疗血糖不能达标者；

2019版：虽然仍将二甲双胍做为一线降糖药，但对于合并ASCVD、心衰或CKD的患者，更为积极的推荐了SGLT-2抑制剂。此类药物与GLP-1的地位已经明显超越了其他传统降糖药。

4. ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南

2013版：首次提及SGLT-2抑制剂。将降糖药分3类：1）胰岛素供体（胰岛素与促泌剂）；2）胰岛素增敏剂（二甲双胍与噻唑烷二酮）；3）葡萄糖吸收抑制剂（糖苷酶抑制剂与SGLT-2抑制剂）。由于当时尚缺乏临床证据，故该版指南未明确推荐SGLT-2抑制剂；

2019版：对SGLT-2抑制剂做出了史上最强的推荐。建议初治的2型糖尿病患者，若合并心血管病或其高危因素，应首选SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂；正在接受二甲双胍治疗者，若合并心血管病或其高危因素，应在二甲双胍基础上联合应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂。

5. 中国2型糖尿病防治指南

2013版：未提及SGLT-2抑制剂；

2017版：若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂。如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标，则可进行二联治疗，加用胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、TZDs、SGLT2 抑制剂、胰岛素或GLP-1受体激动剂。

由上可见，尽管各大指南对SGLT-2推荐的力度不尽相同，但大趋势是一致的，即此类药物的临床地位逐渐提高。相信在未来的指南更新中，基于现有的心脑肾保护证据以及改善心衰患者预后的研究证据，SGLT-2抑制剂将会受到越来越强的推荐，其临床作用将越来越无可替代。

作用机制

在肾小管近曲小管特性表达的钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)，可以介导大部分滤过葡萄糖的重吸收，达格列净是一种SGLT2的抑制剂，其选择性的抑制SGLT2，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，降低肾脏葡萄糖阈值，增加葡萄糖在尿液中的排泄，从而降低血糖。

临床竞品分析

2017年，全球降糖药物的市场规模超过400亿美元，已经成为仅次于抗肿瘤药物的第二大药物市场。我们可以从销售排行榜TOP15品种的分布看出目前的产品格局，其中胰岛素占据的份额超过一半，排在其后的依次为DPP-4抑制剂、GLP-1类似物以及SGLT-2抑制剂。目前，在全球口服降糖药物市场中，DPP-4 抑制剂是全球口服降糖药中市场仅次于二甲双胍的主力用药。与DPP-4 抑制剂相比，后起之秀SGLT-2抑制剂具有相同的降糖效果，更重要的是，SGLT-2抑制剂独特的心血管增益以及减重效果优势使得这类药物在近年来颇受药物监管方以及临床青睐。
截至目前，全球目前共批准上市了7款SGLT-2抑制剂类药物，其中托格列净、鲁格列净、伊格列净仅在日本获批。SGLT-2抑制剂的市场主要被卡格列净、达格列净以及恩格列净这三种药物瓜分。达格列净是全球首个和国内首个SGLT-2抑制剂，占据市场优势。卡格列净由于FDA黑框警告的截肢风险，与肾脏损伤、酮酸中毒等诉讼，2017年第3季度的销售额已被达格列净所赶超。而恩格列净对比达格列净来说，专利到期日期相对较晚。达格列净成为SGLT-2抑制剂的仿制药开发热点。

市场数据分析

根据药物综合数据库显示，在全球市场中达格列净市场规模不断扩大，近年增长率持续保持在30%以上，2018年销售28.5亿美元。
我国糖尿病用药市场，当前主要还是以传统治疗药物为主导。根据药物综合数据库显示，胰岛素约占整体糖尿病市场的38%；其次为α-糖苷酶抑制剂，约占20%；传统的双胍类、磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类等仍占据了较大的市场份额，合计达31%；DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂市场不断扩大，合计占比超过10%；而SGLT2抑制剂因其2017年才刚进入国内，其市场份额仅0.2%。
达格列净为我国首个纳入医保的SGLT2药品，为国家医保乙类，安徽、贵州、河南、湖南、吉林、江苏、山东、西藏8个地方的乙类医保。随着达格列净陆续纳入各地医保，其样本医院销售额从2017年的150万猛增至2018年的2106万元。

国内外研发情况

欧盟：
2012年11月11日，AstraZeneca AB申请的达格列净片获欧洲EMA批准，规格5mg、10mg，商品名：Forxiga，用于配合饮食控制和运动，改善2 型糖尿病患者的血糖控制，二甲双胍不耐受时可作为单药治疗，也可与二甲双胍联合使用，或当其他降糖药不能较好的控制血糖时，与之联用。此后，又增加适应症，批准了其在1型糖尿病患者单独使用胰岛素治疗仍无法较好的控制血糖时，作为胰岛素的辅助治疗。

美国：
2014年1月8日获美国FDA批准，商品名Farxiga，规格：5mg、10mg，配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。此后又增加了新适应症：用于存在心血管疾病或多个心血管风险因素的2型糖尿病成人患者以降低心衰住院风险。

日本：
2014年3月24日获日本PMDA批准上市，规格：5mg，10mg，用于2型糖尿病的治疗，此后增加适应症，用于1型糖尿病患者单独使用胰岛素治疗仍无法较好的控制血糖时，作为胰岛素的辅助治疗。

中国：
进口药品：2017年3月13日获中国CFDA批准上市，商品名：安达唐，规格：5mg，10mg，配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。
国产药品：暂无国产药品获批。

参比信息

中国上市药品目录集已收录了阿斯利康的原研进口产品，并将其列为参比制剂：

CDE发布的仿制药参比制剂目录也将国内的原研进口产品安达唐列为了参比制剂：

专利情况

化合物专利CN101628905B，2023 年5 月15 日到期。

晶型专利CN101479287B，2027年6月21日到期。

进度和计划

API：完成了实验室1kg每批的实验室放大研究，并在工厂完成了5kg预验证批的生产。

片剂：实验室5万片每批的放大试验已经完成，待进行车间工艺转移工作。

在合作工厂完成原料验证批生产后，在制剂厂完成验证批的生产，然后申请BE，完成后申报生产。总时间预计18-24个月。

联系方式

张大志 15611932168（微信同号）

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