项目代号：2020BM03
注册分类：化药3类
适应症：一种抗癫痫药物
国内仿制情况：尚无企业申报或BE备案。
专利情况：相关专利已过期。
技术壁垒：本品为缓释制剂，制剂难度较大。
项目优势：
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本品为缓释剂型，提高了服用药物的依从性，安全性优于普通制剂；
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本品为丙戊酸钠的升级产品，不良反应更小；
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国内市场空白，还无竞争者，有望取代丙戊酸钠市场；
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相关专利已过期；
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对标品种2018年样本医院销售额近15亿元。
研究进展：已完成小试技术开发。
癫痫是仅次于脑卒中的常见慢性神经系统疾病，在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，以儿童和老年人为两个发病高峰，在我国，癫痫患病人数不小于900万。癫痫的治疗方式主要分成药物、手术和其他治疗（如饮食、生物反馈等），70%的病人通过药物治疗是可以得到有效控制的，然后慢慢减药，经过几年的时间，最终实现停药。
抗癫痫药物治疗是癫痫治疗最重要和最基本的治疗，也往往是癫痫的首选治疗。抗癫痫药物市场规模随着患者群体逐渐增多也在飞速攀升，2013年在中国公立医疗机构终端化学药抗癫痫药市场规模为20亿元，2018年飙涨至49亿元，逼近50亿市场规模。
目前，国内前五名抗癫痫药物是丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、拉莫三嗪。
（一）根据发作类型的选药原则：
（二）几大临床一线药物：
1、丙戊酸钠
丙戊酸钠是一种不含氮的抗癫痫药，本品对多种方法引起的惊厥，均有不同程度的对抗作用，作用于GABAA受体、NMDA受体，几乎适用于所有类型的癫痫和发作，是效果最好的广谱抗癫痫药物之一。丙戊酸钠是由雅培公司开发，于1983年推出的一种治疗癫痫的药物，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛。丙戊酸钠2018年全球销量为5.8亿美元，其中中国销售为13.1亿人民币。
2、拉莫三嗪
拉莫三嗪是一种临床应用广泛的新型广谱抗癫痫药物，属于苯三嗪衍生物。1978年英国人发现并人工合成了LTG，1992年美国批准此药用于治疗癫痫部分性发作，2005年在我国上市；适用于12岁以上儿童及成人的部分性发作、全身强直-阵挛的单药治疗以及2 岁以上儿童及成人添加治疗，也可用于治疗合并Lennox-Gastant综合征的癫痫发作。拉莫三嗪在不影响正常神经元电生理过程的同时，可选择性地抑制癫痫灶内神经元去极化和高频率的放电，稳定神经元的突触前膜和抑制谷氨酸盐，从而发挥抗癫痫的作用。在体外培养的神经细胞中，拉莫三嗪能抑制谷氨酸病理性释放，也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发；拉莫三嗪与其他抗癫痫药物之间无药动学相互作用，不影响卡马西平、丙戊酸、奥卡西平、苯巴比妥、加巴喷丁和苯妥英的血药浓度等。拉莫三嗪2018年全球销量为15亿美元，其中中国销售为1.8亿人民币。
3、卡马西平
卡马西平是一种三环结构化合物，为亚氨基二苯乙烯衍生物,通过降低细胞膜对Na+、Ca2+的通透性,从而使兴奋性下降,并增强γ-氨基丁酸(GA-BA)的抑制功能,阻止脑部异常电位活动向周围脑组织扩散,产生抗癫痫作用。卡马西平片的原研商为Novartis Pharma K.K.，1966年3月率先在日本上市，商标名为テグレトール錠200mg(TEGRETOL)，规格为200mg。1992年7月规格100mg的品种在日本上市，商标名为：テグレトール錠100mg(TEGRETOL)。卡马西平片于1983年在国内上市。时至今日，新型抗癫痫药物陆续出现，卡马西平依然是强直-阵挛性发作和部分性发作的首选，据Meta分析，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英对部分和GTCS具有相似的疗效，但是卡马西平对部分性发作的疗效略优于丙戊酸，临床研究表明,卡马西平单药疗法治疗成人癫痫的效果能与苯妥英钠相媲美,而且苯妥英钠与卡马西平两药联用的疗效和单用卡马西平无差别。但在包括中国在内的亚洲国家，卡马西平有一个十分可怕的不良反应，Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）在内的严重皮肤反应。卡马西平2018年全球销量为6.3亿美元，其中中国销售为5000万人民币。
4、奥卡西平
奥本西平最早于1965年首次合成，Geigy于1969年获得专利保护。它于1990年在丹麦被批准用作抗惊厥剂， 2000年在美国获得批准。奥卡西平是卡马西平的10-酮类衍化物，其抗癫痫机制为阻滞电压敏感性Na+通道；抑制谷氨酸能兴奋性突触后电位（主要是突触前机制），减低谷氨酸释放，作用于K+通道的机制，增高K+传导；调节电压激活的Ca2+通道，降低高电压活化的钙流，从而降低谷氨酸能的传导入。 奥卡西平2018年全球销量为5.6亿美元，其中中国销售为3.8亿人民币。
5、左乙拉西坦
左乙拉西坦片 Levetiracetam Tablets（商品名：开浦兰）是比利时UCB公司研发的新型抗癫痈药物( anti-epileptie drugs，AEDs )。美国FDA于1999年12月正式批准用于16岁以上成人部分性发作的添加治疗，2005年6月又将适应证扩大到4岁以上儿童。具有较独特的抗癫痈作用机制中枢神经元突触囊泡有特异性的结合位点，异于简单的离子通道阻滞剂或受体兴奋和（或）抑制剂，此特点与左乙拉西坦的临床疗效和不良反应较小密切相关。N-型钙通道阻滞作用和间接的增强GA-BA/Gly抑制也参与了部分抗癫痫机制。药动学特点药动学特征直接关系到临床使用的疗效和安全性，左乙拉西坦几乎具备了较好的抗癫痈药物的所有代谢动力学特性。左乙拉西坦2018年全球销量为20.9亿美元，其中中国销售为6.4亿人民币。
6、苯巴比妥
苯巴比妥（phenobarbital，PB） 又称鲁米那（luminal），是继最早于1857年将溴化钾 （后因严重副作用停用）用于治疗癫痫获得成功之后第一个用于抗癫痫的现代药。PB为长效巴比妥类，作用机制为PB与突触后膜上的GABAA受体结合，使GABAA介导的Cl-离子内流增多，从而导致神经元细胞膜超极化，使神经元的兴奋性降低；PB也可阻断突触前膜对Ca2+离子的摄取，从而使Ca2+离子依赖性的兴奋性神经递质（如ACh和谷氨酸）的释放减少，故PB可抑制癫痫病灶内神经元异常放电，并能抑制痫性电活动的扩布。苯巴比妥2018年全球销量为18.8亿美元，其中中国销售为1.4亿人民币。
7、托吡酯
托吡酯的商品名为妥泰，1993年3月由西安杨森公司在中国上市。托吡酯是一种新型广谱抗癫痫药，其比丙戊酸盐具有更低的致畸风险，并可作为育龄妇女的替代一线药物。托吡酯片是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；2托吡酯可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。上述作用不被苯二氮类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮类药物明显不同，它可能是调节苯二氮不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸（Kainate）激活兴奋性氨基酸（谷氨酸）（α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸）亚型的作用，但对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯2018年全球销量为10.4亿美元，其中中国销售为1.1亿人民币。70％左右新诊断的癫痫患者可以通过服用单一AEDs使发作得以控制，所以初始治疗的药物选择非常重要，选药正确可以增加治疗的成功率。根据发作类型和综合征分类选择药物是癫痫治疗的基本原则。同时还需要考虑以下因素：禁忌证、可能的不良反应、达到治疗剂量的时间、服药次数及恰当的剂型、特殊治疗人群（如儿童、育龄妇女、老人等）的需要、药物之间的相互作用以及药物来源和费用等。
吴 玲：18010157351（微信同号）
