阿尔茨海默症（Alzheimer’S Disease，AD），即我们熟知的老年痴呆症，也是全球老年人群最常见的痴呆形式之一，是一种慢性神经退行性疾病。ADI(国际阿尔茨海默病协会)发布的《世界阿尔茨海默病报告》显示，随着人类预期寿命的增加，全球每3秒就约有一人患阿尔茨海默症，预计到2050年全球阿尔茨海默症患者人群将以每20年递增一倍的速度增长至1.52亿，成为全球范围内亟待解决的医学问题和社会问题。自20世纪初第一例详细记载的阿尔茨海默症患者出现以来，医学界百年来针对阿尔茨海默症病因的研究，虽然发现了许多关于阿尔茨海默症的致病机理和相关靶点，如“β-淀粉样蛋白（Aβ）假说”、“Tau蛋白假说”等，但仍然尚未完全揭示其涉及多个系统功能障碍的复杂致病机理。目前认为阿尔茨海默症最有效的治疗方法是增强大脑中的胆碱能神经传递并降低乙酰胆碱（ACh）水解；另外，保护神经细胞免受Aβ诱导的细胞损伤和凋亡，对预防及治疗阿尔茨海默症也具有积极的作用。但仍然没有药物可以针对发病机制进行彻底治愈，而现有药物仅能减缓症状。截至目前，美国FDA仅批准了5款治疗阿尔茨海默症药物上市，其中除2003年上市的美金刚是兴奋性氨基酸受体（NMDA）抑制剂以外，其余四款药物均为胆碱酯酶（AChE）抑制剂。他克林是第一个也是最有效的AChE抑制剂，但是由于其很强的肝毒性，会产生明确的急性肝损伤，最终因不良反应过大，风险大于获益而退市。
表1 FDA批准的阿尔茨海默症药物
而自美金刚上市之后的近二十年时间里，FDA仅在2014年批准了复方多奈哌齐+美金刚的组合疗法，再未批准阿尔茨海默症新药上市。2019年11月2日，中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷研发的GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)获批有条件上市，轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。这款药物也一定程度上填补了市场的空白。但是，阿尔茨海默症患者用药情况依然十分严峻。九期一在国内定价895元一盒，患者服用一年平均需要花费四万元左右，虽然正在努力进入国家医保，但是对一个普通家庭来说仍然是巨大的负担。多年来，全球药企投入了巨大的经费进行阿尔茨海默症药物的研发，然而，大部分以失败告终。此前PhRMA（美国药物研究与制造商协会）发布的一项报告显示，1998—2017年期间，全球已有146个阿尔茨海默症药物在临床中失败，临床失败率高达97.3%。其中，有40%在早期临床（0期、Ⅰ期、Ⅰ/Ⅱ期）失败，39%的在中期临床（Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期）失败，而18%的在后期临床失败。包括辉瑞、强生、礼来、罗氏、默沙东、阿斯利康等在内的国际制药巨头纷纷在临床试验阶段遭遇失败。目前全球各大公司的研发管线几乎都围绕“β-淀粉样蛋白假说”和“Tau蛋白假说”这两个理论基础进行通路开发，但由于失败案例实在太多，尤其是BACE和Aβ这两个靶点上的高失败率，使得从学术到临床到药物都对β一淀粉样蛋白假说不断提出质疑。
图1 近年来阿尔茨海默症药物研发失败案例
即使在如此高的失败率之下，制药公司依旧看好阿尔茨海默症药物巨大的市场空间和刚性需求，并为此不惜继续纷纷投入数十亿美元进行药物开发。比如，百健在2019年3月的aducanumab两项III期研究失败之后，依旧在当年10月宣布“复活”该药物，并计划在今年初向FDA递交生物制剂申请。罗氏、强生、礼来、武田等公司也依然在坚持阿尔茨海默症药物的研发。目前，国内药企比如上海绿谷制药、绿叶制药、东阳光药等都开启了阿尔茨海默病新药研发。根据火石创造数据库，截至2020年2月27日，全国共有阿尔茨海默症药物相关临床试验77项。其中，从试验进度上来看，乙酰胆碱酯酶抑制剂琥珀八氢氨吖啶片在国产新药中的研发进度较为领先，2017年率先Ⅲ期临床。
表2 国内处于临床阶段的1类和2类阿尔茨海默症药物
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、火石创造数据库多靶点策略将成未来药物阿尔茨海默症的主流方法。由于阿尔茨海默症涉及到的复杂发病机制，针对单一靶点的药物干预已经被证明很难有效控制或治愈阿尔茨海默症。相对于单靶点药物，多靶点药物可针对疾病的不同生理环节发挥作用并且具有不良反应少、临床使用剂量低、疗效显著等优点。因此，可作用于神经毒性级联的不同阶段药物组合提供了新的治疗阿尔茨海默症和其他神经性病变的策略。“多靶点配体” (Multi-target-directed ligand，MTDL)设计方法是一种新的药物设计方法，旨在发展单一化学实体同时调节多个靶标，在阿尔茨海默症领域已被有效利用。在阿尔茨海默症研发战场上，我国创新药GV-971的上市就像是在寂静的水面上投下了一块大石头，虽然依然难以改变整个市场和研发的困局，也受到不少来自学界和产业界的质疑。但是我们依然应该相信，随着我国创新药研发实力的日益增强，我们应当有这样的民族自信，来改变世界对中国新药研发的看法，也应当有这样的民族自信，能为全球阿尔茨海默症新药研发摆脱困境带来新的希望。
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作者 | 行肖
责编 | 老姜
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