近期，辉瑞公布2019年业绩，全年实现总营业收入517.5亿美元，较同期下降4%。值得一提的是，辉瑞的业绩增长亮点之一主要受益于乳腺癌新药哌柏西利，2019年该产品实现49.61亿美元的收入，较同期增长20.5%，市场增长依然强劲。哌柏西利是全球首个上市的 CDK4/6 抑制剂，为目前全球销售额最大的CDK4/6品种，主要用于治疗乳腺癌。
随着乳腺癌发病机制研究的逐步深入，分子靶向治疗也不断取得新的进展。针对ER阳性乳腺癌，目前最受关注的是靶向小分子CDK4/6抑制剂，CDK4/6抑制剂是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物。在这类乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂辅助内分泌治疗，展现出比以往药物更好的疗效，CDK4/6抑制剂已成为治疗乳腺癌最具潜力的靶点之一。
截至目前， FDA总共批准了三个CDK4/6抑制剂乳腺癌靶向药物上市，分别是：辉瑞的哌柏西利（Ibrance）、诺华的Ribociclib（Kisqali）和礼来的Abemaciclib（Verzenio）。其中，哌柏西利（爱博新）已经率先在中国上市，后两款CDK4/6抑制剂药物还未在国内上市。新的CDK4/6抑制剂靶向药物的快速面世，为我国无数乳腺癌患者带来新的希望。
在妇科恶性肿瘤中，乳腺癌为全球妇女高发的恶性肿瘤之一。据美国癌症中心统计，2018年美国将有26万名女性乳腺癌新发病例，占所有新发癌症病例数的30%；中国女性乳腺癌的发病率占所有癌症的17.07%。乳腺癌分为三类亚型：性激素HR-阳性乳腺癌、HER2-阳性乳腺癌，以及三阴性乳腺癌，约83%的乳腺癌患者呈现HR阳性。
近年来，随着乳腺癌的诊断和治疗的改善，更多的女性在诊断后带瘤或无瘤生存。在美国，乳腺癌的5年生存率超过90％，超过300万女性患乳腺癌并且战胜乳腺癌。中国通过长期的健康宣教和早筛早诊，乳腺癌的临床诊疗取得了巨大的突破，更多的患者在疾病早期阶段被发现并获得及时的治疗。哌柏西利是由美国辉瑞研制开发，商品名为Ibrance，该产品是首个获批CDK4/6抑制剂，已上市的剂型为胶囊，规格有75 mg、100 mg、125 mg三种。2015年2月获得FDA上市批准，用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（ HER2-）晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。 后于 2016 年 2 月被 FDA 批准扩大适应症，联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性 （ HR+）、HER2-晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。2016年11月获得欧盟批准上市。截止目前，哌柏西利已获全球90 多个国家批准用于 HR+/HER2- 乳腺癌的一线、二线治疗，并在美国，欧洲市场上形成一家独大的局面，辉瑞还在不断拓展 Ibrance 的适应症。据医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告预测，Ibrance 在 2024 年的全球销售额将达到 91.28 亿美元，成为全球最畅销的 CDK4/6 抑制剂。 瑞博西尼是由诺华研制开发，2017年3月获得FDA上市批准，商品名为“Kisqali”, 剂型为片剂，规格为200mg。同年6月Kisqali又获欧盟批准。Kisqali是继辉瑞Ibrance之后全球第二款上市的CDK4/6抑制剂。该产品联合一种芳香酶抑制剂，作为一种初始内分泌疗法，用于绝经后女性激素局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗，此次批准适用于所有28个欧盟成员国。
Abemaciclib是由礼来研制开发，2017年9月获得FDA上市批准，商品名为“Verzenio”, 剂型为片剂，规格有50 mg、100 mg、150 mg和200 mg四个。Verzenio是美国FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，既可作为单方用于化疗/荷尔蒙疗法后转移患者，也可与氟维司群联合用于荷尔蒙疗法后进展患者。作为一款CDK4/6抑制剂，它能抑制CDK4/6通路，从而抑制肿瘤的生长改善病情。
图1：2015-2019年全球CDK4/6抑制剂市场情况（单位：百万美元）
据全球畅销药数据统计， 辉瑞的哌柏西利2015年销售额为7.23亿美元，2016年销售额过20亿美元，2017年销售额过30亿美元，2018年销售额过40亿美元，2019销售额为49.61亿美元；礼来的Abemaciclib2017年销售额为0.21亿美元，2018年销售额为2.55亿美元，2019年销售额为5.80亿美元；诺华的瑞博西尼2017年销售额为0.76亿美元，2018年销售额为2.35亿美元，2019年销售额为4.80亿美元。辉瑞的哌柏西利，在美国最早于2015年2月获批上市，历经4年多，可谓一年一个台阶，增速不凡，目前该产品已成为超级重磅炸弹。诺华的瑞博西尼和礼来的Abemaciclib二个产品也有所突破，增速翻番。
图2：2019年全球CDK4/6抑制剂市场竞争格局2019年，全球CDK4/6抑制剂销售额高达60.21亿美元，其中：辉瑞的哌柏西利销售额为49.6亿美元，较同期增长20.5%，占82.4%的份额；礼来的Abemaciclib销售额为5.80亿美元，较同期增长127.5%，占9.6%的份额；诺华的瑞博西尼销售额为4.8亿美元，较同期增长104.3%，占8.0%的份额。其中，辉瑞的哌柏西利占据八成以上的份额，上市以来一直占据着主导地位，先发优势显著。
2018年7月31日，辉瑞的全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂哌柏西利获得中国国家药品监督管理局批准，商品名“爱博新”，剂型为胶囊剂 ，规格为75mg、100mg、125mg三种。该产品适应症为一线联合芳香化酶抑制剂，主要治疗HR+/HER2-的绝经后局部晚期或转移乳腺癌初始内分泌治疗。目前哌柏西利国内的主要竞争对手是已上市的老品种抗乳腺癌药。
国内抗乳腺癌药市场中，目前主要集中在几个老品种，如曲妥珠单抗、氟维司群、依维莫司和贝伐珠单抗，以及环磷酰胺、紫杉醇等放化疗用药。辉瑞哌柏西利的上市，将凭借新作用机制抢占国内乳腺癌市场，未来小分子靶向治疗乳腺癌的药品竞争将更加激烈。
近10年来晚期乳腺癌的治疗无重大进展，缺乏突破性创新疗法，迫切需要创新治疗方案。由于哌柏西利优秀的疗效及安全性，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐Ibrance联合芳香化酶抑制剂作为HR+/ HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗方案。截至目前，哌柏西利已在全球86个国家和地区获批上市。
CDK4/6抑制剂是近几年的热门靶点，被誉为乳腺癌市场的又一重磅药物。CDK4/6抑制剂的作用是能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖。辉瑞的哌柏西利的上市给国内广大乳腺癌患者带来了生存的希望。值得关注的是：2019年1月23日，辉瑞公司针对其乳腺癌药物哌柏西利在中国推出了的按疗效付费保险计划。据China Daily报道，该计划是中国首个针对肿瘤治疗的按疗效付费保险，将覆盖中国34个城市，辉瑞哌柏西利在国内市场已进行深度布局。
目前我国仅辉瑞公司的哌柏西利（Ibrance）CDK4/6抑制剂获批上市，其他在研CDK4/6抑制剂有多款。
2019年11月14日，礼来在我国提交了其乳腺癌治疗药物CDK4/6抑制剂Abemaciclib片的上市申请。Abemaciclib是目前唯一一个既可单用也可联用的CDK4/6抑制剂。Abemaciclib（Verzenio）是FDA批准的第3款CDK4/6抑制剂，不久我国将迎来了第二款进口CDK4/6抑制剂。
2019年11月18日，诺华在我国提交了CDK4/6抑制剂Ribociclibi（LEE011）在我国申报临床，这意味着我国有望迎来第三款CDK4/6抑制剂。Ribociclibi已在美国获批用于乳腺癌，曾获FDA颁发的突破性疗法认定。近年来，CDK4/6抑制剂作为较新的靶点，受到国内众多药企业青睐，目前国内已有20余家进行申报和布局，国内企业CDK4/6抑制剂白热化竞争不可避免。目前哌柏西利胶囊为辉瑞独家品种，2018年11月，齐鲁制药首家提交哌柏西利胶囊（Palbociclib）的仿制药上市申请，已获CDE承办，齐鲁制药首家按新4类提交哌柏西利胶囊仿制申请，针对CDK4/6靶点的新药研发，齐鲁已先人一步。国内递交CDK4/6抑制剂临床申请的厂家包括恒瑞的SHR6390、轩竹医药的吡罗西尼、益方生物D-0316、贝达BPI-16350、正大天晴TQB3616等，都是国内已经递交临床申请的CDK4/6抑制剂产品。其中，恒瑞的1类新药SHR6390进度最快，已经进入III期临床，目前多家知名企业都在布局CDK4/6抑制剂，未来国内CDK4/6抑制剂将一如既往的竞争激烈。
CDK4/6抑制剂是近几年里冉冉升起的抗癌“新星”，尤其在乳腺癌治疗领域正在释放潜力。乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤和第一杀手，其发病率在逐年上升，且具有年轻化的趋势。目前CDK4/6抑制剂在全球市场中表现不凡，该类靶点药物已成为治疗乳腺癌的重要品类之一，乳腺癌作为全球女性发病率最高的癌症之一，其国内市场潜力不言而喻。
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