原创 西北、细嗅蔷薇 美柏医健
胃癌如同白血病、过敏性皮炎和系统性红斑狼疮等均可称为异质性疾病。异质性疾病一般是指对于某种疾病，发病原因不是很清晰，并且在现有的研究结果中，未发现一个很统一的发病机制，每个人的发病机理都存在着一定的差异。晚期胃癌抗肿瘤药物治疗存在种族和部位等的异质性，不同个体对同一种药物的疗效和耐受性也是千差万别的。胃癌现有的一线治疗药，主要为HER2靶向药曲妥珠单抗，和化疗药铂类、紫杉醇类和氟尿嘧啶类等。阿帕替尼则是被证实对化疗难治性晚期胃癌有效果的首个靶向VEGFR2的小分子药物。近年，胃癌研发在肿瘤免疫治疗、Claudin18.2、c-Met通路、CDK4/6等方向均作了多项临床研究，不乏终止开发的品种。然而Claudin18.2、PD-1/L1等是为数不多的取得了胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，预后较差。5年总体生存率为35.1%。2015年我国肿瘤登记数据显示：胃癌发病率和死亡率分别为29.91/10万和21.16/10万，分别居恶性肿瘤发病率和死亡率的第2位和第3位；2020年数据显示胃癌在中国的发病率和死亡率均排在第3 。而从全球范围内来看，胃癌也属于发病率较高的疾病，2020年数据显示其全球发病率和死亡率分别排在第5位和第4位。
▲图1 2017年全球每10万人的胃癌发病率
来源：The global, regional, and national burden ofstomach cancer in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for theGlobal Burden of Disease study 2017.[J] The Lancet Gastroenterology &Hepatology · January 2020. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30328-0
近20年，我国胃癌的发病率，粗发病率呈现出逐年缓慢上升趋势，标化发病率呈现先上升而下降的趋势。近两年的发病率维持在42-43%左右，具体见图2。▲图2 2000—2019年中国胃癌发病率变化趋势来源：2000—2019年中国胃癌流行病学趋势分析[J]. 中华消化外科杂志，2021, 20(1): 102-109.近20年，我国胃癌的死亡率呈现下降的趋势。胃癌治疗效果与诊断、治疗时机关系密切，早期胃癌通过手术可获得根治性治疗，5年生存率>90%，而我国胃癌患者临床确诊时常处于晚期阶段，治疗效果差。因此，死亡率的显著下降受多种因素的影响，主要受益于在高危人群开展筛查和早诊早治的有效实施。死亡率变化趋势如图3所示。▲图3 2000—2019年中国胃癌死亡率变化趋势
来源：2000—2019年中国胃癌流行病学趋势分析[J]. 中华消化外科杂志，2021, 20(1): 102-109.胃癌作为一种异质性极强的肿瘤，东、西方患者不仅存在发病特征、生物学行为的差异，也在治疗模式和药物选择上存在差异，详情见表1。
▲表1 东、西方胃癌的发病、治疗差异
备注：第一站淋巴结未全部清扫的治愈性胃切除术，简称D0术；第一站淋巴结全部清除的治愈性胃切除术，简称D1术；第二站淋巴结全部清除的治愈性胃切除术，简称D2术。S-1是一种口服的氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶以及奥替拉西钾以1：0.4：1的摩尔比例组成，通过在体内转化成5-氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤效应。
来源：Disparities in Gastric Cancer Chemotherapy Betweenthe East and West. [J] Journal of Clinical Oncology. 2006, 24 (14): 2188-2196.
胃癌致癌基因主要包括：HER-2（突变率6.1%-23%）、PIK3CA（突变率为10%）、KRAS、EGFR3。单基因的靶向药物对胃癌的疗效并不理想。多种胃癌基因的靶向药物联合或可提高胃癌患者的生存率。因此不同机制类胃癌药的联合应用是目前研发的主要方向之一。晚期胃癌治疗指南的推荐用药，详见表2。化疗药的耐药，分为原发性耐药和继发性耐药两类。几乎所有的化疗药都会出现耐药性。原发性耐药是治疗初始就是耐药的；继发性耐药，是经过治疗一段时间后才出现的耐药现象。究其原因，可能是肿瘤细胞发生了基因突变引起了化疗药的失效。PI3K-AKT-mTOR通路不仅参与了胃癌的发生发展，而且是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的主要通路。研究发现，多药耐药与肿瘤细胞内药物外流增加、药物有效浓度降低以及肿瘤细胞表面P-糖蛋白的过度表达有关。而天然植物提取物可以浓度依赖的方式降低P-糖蛋白表达，可逆转耐药性。靶向治疗之所以容易出现耐药性，主要原因是一种靶向药只针对癌细胞的某一蛋白、某一分子发挥作用，通过抑制肿瘤生长的通路，抑制癌细胞的增殖、扩散、转移，达到延长患者生存期的目的。然而，当一条通路受到抑制后，癌细胞会自行选择其他通路合成自身生长所需的物质，久而久之使靶向药物失去作用，从而出现耐药性。耐药性的产生与胃癌的异质性有很大关系。靶向药耐药在不同个体患者上出现的时间也有很大差异。主要是因为致癌突变是不断累积形成的，有的患者体内的致癌突变能力比较强，即使只有一两个突变，也会诱发癌症。如果体内致癌突变的数量不是很多，使用靶向药物进行针对性的治疗，效果会比较好，并且药物疗效持续的时间也会比较长。反之，耐药出现的时间就会很短。还有一个原因是，即使是同一种癌症之间，如果不同癌细胞存在差异，靶向药的治疗效果以及耐药性的早晚同样会不同。表3整理了目前胃癌治疗耐药因素和耐药机制的研究进展。来源：曲妥珠单抗在人表皮生长因子受体2阳性胃癌治疗中的应用及其耐药机制研究进展[J].广西医学,2020,42(5):617-621.胃癌一线治疗是决定患者生存获益和后续治疗的关键因素，但以往一线标准化疗能为患者带来的生存获益非常有限，临床亟需创新的治疗选择。胃癌免疫治疗存在的主要问题是单药有效率仅10%-15%，获益人群未完全明确，而且胃癌患者特殊不良事件的管理经验欠缺，以及在维持治疗及围手术期治疗中的价值不明确等问题。O药和K药，与安慰剂对照的胃癌三线治疗均已经获得上市批准。PD-1单抗单药在胃癌一线治疗中的地位还没有得到上市批准，而PD-1联合化疗药在一线晚期胃癌中的地位在2021年取得了一定突破。2019年，K药联合化疗 vs. 化疗的一线治疗的临床研究（KEYNOTE-062），没有达到主要终点，以失败告终。局部晚期、不可切除的胃癌或GEJ（食管胃结合部），且HER2阴性、PD-L1 (CPS≥1及CPS≥10)的患者，随机平均分配接受K药、K药+化疗、安慰剂+化疗等3组。主要研究终点为OS和PFS，次要终点包括ORR和安全性。K药 vs. 化疗显示非劣效，但K药+化疗 vs. 化疗，OS和PFS并无显著性差异。我们分析失败原因可能为：试验设计过于复杂，并且虽然K药与化疗对比显示非劣效，但是抗体药的价格要远远高于化疗药，不一定能带来实际的临床收益。联用的化疗药选择了顺铂，而以往的临床试验都显示顺铂对胃癌的治疗效果不如奥沙利铂；PD-L1作为胃癌的生物标志物存在着争议，因为胃癌免疫治疗是否获益，与PD-L1表达阳性或阴性并没有直接关系；PD-L1表达量的临界值，默沙东选出了1和10，这样选择是否合理都是不可提前预测的。2021年，在O药的一线胃癌三期试验中，与化疗组相比，O药联合化疗一线治疗晚期胃癌达到临床终点。CheckMate-649共入组208名患者，均为先前未经治疗、且不可手术的HER2阴性、中国大陆晚期或转移性胃癌或GEJ患者。在PD-L1阳性且CPS≥5的患者中，O药+化疗组 vs. 化疗组 mOS：15.5 vs. 9.6月；mPFS：8.5 vs. 4.3月；在PD-L1阳性且CPS≥1患者中，O药+化疗组 vs. 化疗组，mOS：14.3 vs. 9.9月；在所有入组人群中，O药+化疗组 vs. 化疗组的mOS：14.3 vs. 10.3月。O药一线临床设计避免了2年前 K药一线胃癌三期临床失败的些许教训。不管是联用化疗药的选择（mFOLFOX6or CapeOX），还是细分人群CPS的划分（1和5）都有相应的变化。试验设计也没有默沙东那么复杂。默沙东和BMS针对K药和O药用于胃癌的临床试验，从最早的三线扩展到现在的一线，临床试验的具体信息见表4。备注：O药-3：Nivolumab 3mg/kg；O药-1+IPI3：Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg。O药-3+IPI1：Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg；GEJ：胃食管连接部。SOX：奥沙利铂和替吉奥化疗方案；CapeOX：奥沙利铂和卡培他滨化疗方案。来源：The promisingrole of monoclonal antibodies for gastric cancer treatment[J]. Immunotherapy,2019, 1l(4): 347-364．公开信息整理默沙东的K药联合曲妥珠单抗，联合化疗用于一线晚期HER2阳性胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者，今年5月初获得美国FDA的加速审批。临床中期结果显示ORR明显优于对照组，且3-4级毒副作用无明显差异。这也是此前继O药联用化疗获批一线胃癌的又一好消息。它的批准给全球免疫疗法在胃癌一线治疗的应用格局带来了新变化。中国本土研发上市的PD-1单抗中，目前只有信达生物和恒瑞在开展一线/二线胃癌的三期临床。信达开展了一项信迪利单抗联合化疗用于一线HER2阴性的食管鳞癌的三期临床。恒瑞开展了一项三期临床，比较卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼与紫杉醇或伊立替康治疗二线晚期胃癌患者疗效和安全性。而百济神州和君实生物的PD-1还没有开展针对胃癌的三期临床。随着O药、K药胃癌一线疗法近日相继获得美国FDA的批准，接下来国内PD-1的研发焦点可能会往胃癌上转移。除PD-1单抗用于胃癌治疗的临床在不断进展，PD-L1抗体药也在拓展这一领域的尝试。然而默克/辉瑞联合开发的Bavencio（avelumab）在一项一线胃癌维持治疗的三期临床中宣告失败，主要临床终点OS和次要临床终点PFS均没有达到。晚期胃癌特别难以治疗，因为本身的异质性，不同患者对同种药物呈现不同的疗效和耐受性。虽然以失败告终，但这是首个PD-L1抑制剂与一线化疗药做对照的三期临床研究。临床具体信息见表5。来源：The promisingrole of monoclonal antibodies for gastric cancer treatment[J]. Immunotherapy,2019, 1l(4): 347-364．公开信息整理Claudin18.2属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型，几乎在所有胃癌患者中高表达，而在正常人体组织中无表达，即使是在胃癌转移病灶中Claudin18.2同样有较高的表达水平，这样的特点使Claudin18.2成为了一个颇具潜力的治疗新靶标。与胃癌的HER2靶点阳性率不超过20%相比，Claudin18.2阳性率50%-60%，未来如果能获批上市，将会扩大胃癌受益人群的范围。至本文成稿时为止，全球范围内尚无Claudin18.2靶向药获批上市。全球Claudin18.2的靶向药在研信息如表6所示。▲表6 全球针对胃癌研发的Claudin18.2品种来源：Cortellis数据库，不包括临床前及更早期阶段的品种；且此表已去除临床终止、无进展的品种。备注：EOC：表柔比星（Epirubicin）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、卡培他滨（Capecitabine）全球首款Claudin18.2靶向药Zolbetuximab（IMAB362），由德国公司Ganymed研发。因其在2016年ASCO大会上公布了治疗晚期胃及胃食管交界处腺癌的疗效数据，一跃成为会上最大黑马。2016年底，Ganymed被安斯泰来以14亿美元收购。Zolbetuximab通过直接作用于Claudin18.2，激发抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）等免疫反应，并可同化疗药物一起招募T细胞和改变肿瘤微环境，从而达到杀伤Claudin18.2阳性肿瘤的效果。该药的一项针对Claudin18.2阳性、转移复发的胃肠道腺癌的临床II b期研究到达主要终点。Zolbetuximab联合EOC化疗组与EOC化疗对比，PFS和OS均显著性提高。目前正在开展三期临床研究。国内本土公司中，科济生物在Claudin18.2疗法开发上居领先地位。其研发的首个靶向Claudin18.2的CAR-T疗法（CT-041），在美国获批临床，目前正在开展针对晚期胃癌的临床研究。南京凯地生物和南京传奇生物的管线，也包括Claudin18.2的CAR-T产品，均处于临床I期。除CAR-T疗法外，科济生物在靶向Claudin18.2的单抗领域也有布局。2019年底，科济生物研发的重组人源化抗Claudin18.2单抗注射液(AB011)在国内获批临床，用于治疗Claudin18.2阳性的实体瘤患者。除了单抗、CAR-T产品外，百济神州和Amgen联合开发了一款双抗（靶向CD3和Claudin18），正在全球处于胃癌或胃食管交界处癌的I期临床阶段。HGF/SF与MET在浆膜上结合以此激活下游信号级联反应：首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致MET自身磷酸化，招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，并进一步通过RAF-MAPK及PI3K-AKT信号通路进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程，从而影响细胞的生长、迁移和存活。MET的正常功能包括：肌肉、肝脏和胎盘的生长以及组织的修复和再生。HGF/c-MET信号通路见下图。来源：Appleman LJ．MET signaling pathway：a rational target for Cancer therapy．J Clin Oncol. 2011, 20: 29(36): 4837-4838．MET基因异常激活的原因有：基因扩增，基因突变，其他酪氨酸激酶旁路激活（如EGFR、HER2），或者其配体的异常增多。胃癌中MET基因扩增是最常出现的异常方式，而MET基因扩增及过表达预示胃癌预后差。胃癌中MET阳性率为13%-74%。中山大学肿瘤医院有一项纳入233例转移复发性胃癌c-MET扩增及其预后关系的研究，显示c-MET FISH扩增或IHC3+是转移复发性胃癌预后差的指标。研究者认为MET是胃癌的重要驱动基因，是根治性术后胃癌和转移复发性胃癌重要的预后因素，针对MET治疗胃癌也有望获得成功。阻断c-MET信号通路的策略有三种，一种是减少配体（中和性抗体），通过与游离HGF结合，阻止其与c-MET结合，代表药物为AMG102，但是此品种的临床三期以失败告终。还有一种是竞争性阻断MET受体（针对MET胞外段的单抗），通过与c-MET的特异性结合，竞争配体结合位点，阻止HGF与受体结合，代表药物有Onartuzumab。第三种是阻断MET信号传递（针对MET通路胞内段的TKI），与受体胞内段位点结合阻断c-MET信号的进一步传递，可分为非ATP竞争性抑制剂，如Tivantinib，或Crizotinib、Foretinib和Cabozantinib等为代表的ATP竞争性抑制剂。AMG102（rilotumumab）是一款全人源化单克隆抗体，旨在抑制肝细胞生长因子/分散因子（HGF/SF）：MET信号通路。此信号通路被抑制后，有望减少癌细胞增殖，并阻止肿瘤细胞的迁移和浸润的能力。Amgen于2014年底，终止AMG102在胃癌治疗上的所有临床试验，因为在三期临床（RILOMET-1和RILOMET-2）中，AMG102联合化疗组的死亡病例明显高于化疗组，联用的治疗效果不如化疗药物单用。分析其失败原因，可能是：AMG102不仅疗效不佳，与化疗联用后引起的周围水肿、低蛋白血症、深静脉栓塞以及低钙血症等毒副反应，均显著高于单纯化疗组，导致OS显著缩短。MET基因突变可发生在药物结合位点，也可发生在酪氨酸激酶位点，导致激酶持续自激活，最终导致药物治疗失败。HGF/c-MET单抗联合化疗治疗胃癌的临床研究全面失败；小分子TKI显示出一定疗效，但需要更多的例数证实；未来需要进一步寻找MET抑制剂的靶向人群，以及了解MET抑制剂的耐药机制，以便更好地指导临床。全球针对胃癌进行临床开发的c-MET抑制剂的信息如表7所示。▲表7 全球针对胃癌作临床开发的c-MET抑制剂（III期及以上）
来源：Cortellis数据库，此表仅呈现c-MET针对胃癌做临床研究的品种，且最高研发阶段三期及以上。且此表已去除临床终止、无进展的品种。研究表明，CDK4在胃癌组织中存在着过表达，在评估胃癌的发生、发展中有一定的临床价值。目前，全球共上市了4款CDK4/6小分子抑制剂。最早上市的是辉瑞研发的palbociclib，获批上市作为乳腺癌的一线治疗药。CDK4/6在胃癌上的临床研究情况，参见表8。来源：Cortellis数据库，此表仅呈现CDK4/6抑制剂针对胃癌做临床研究的品种，且最高研发阶段三期及以上。且此表已去除临床终止、无进展的品种。辉瑞曾经开展过一项II期临床，旨在研究Palbociclib在伊马替尼和舒尼替尼难治性的胃肠道间质瘤上的疗效和安全性。结果显示，单用palbociclib对这类胃肠道间质瘤患者没有治疗效果。恒瑞医药研发的一款CDK4/6抑制剂SHR-6390，联用吡咯替尼治疗HER2阳性胃癌的临床一期初步结果利好。5名胃癌患者接受吡咯替尼与SHR6390联合给药，其中3人治疗效果最佳，表现为部分有效性；1例病情稳定；1例疾病进展。PFS分别为120，200，532，109和57天。CCND1-CDK4/6-Rb轴调节失常是对吡咯替尼耐药的关键。吡咯替尼与SHR6390联合应用对HER2阳性胃癌患者来说是十分有前景的治疗策略。国内本土企业，包括百济神州、恒瑞医药、信达、天广实等公司，管线产品中均涉及胃癌靶向药或免疫治疗的品种。目前，有20多家公司正在开展针对胃癌一线、二线或三线的临床试验。具体如表9所示。▲表9 国内自主研发的胃癌靶向药、免疫疗法的部分临床试验汇总来源：公开信息整理。品种可能有遗漏，欢迎读者补充。一些非本土企业，但是在国内开展胃癌临床试验的也呈现在此表中。国内药企针对胃癌药物开展了众多临床研究，尤其针对胃癌一线疗法做的努力很大，旨在解决一线胃癌治疗（尤其是HER2阴性）缺乏特效药的临床需求现状。虽然胃癌治疗历史上，经历了很多坎坷和失败。但是随着O药、K药联合化药一线治疗胃癌三期临床的成功，免疫疗法治疗胃癌的新转机即将到来。国内企业包括恒瑞、百济神州、信达均在进行PD-1联合化疗药针对胃癌一线的三期临床试验，预测在不久的未来会相继传来好消息。在胃癌二线及三线临床研究中，HER2靶向抗体药物相继取得新进展。一个是康宁杰瑞研发的双抗KN026，另一个就是日前获批上市的ADC维迪西妥单抗，由荣昌生物自主研发。康宁杰瑞的KN026，是基于Fc异二聚体平台技术（CRIB）开发的一种抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位（分别为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合表位），导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单药及联用效果。ASCO2021披露了KN026治疗进展或复发的胃及胃食管结合部癌患者的临床数据。这是一项单臂、开放、多中心的Ⅱ期临床，入组既往至少接受过一线治疗的晚期胃及胃结合部腺癌患者，分为HER2高表达（队列1：IHC3+/2+ ISH+）和低表达（队列2：IHC1+/2+ ISH- or IHC0/1+ISH+）两组。KN026在HER2阳性患者中疗效良好，无论患者既往是否接受过曲妥珠治疗。2020年底，队列1共入组20例HER2高表达患者，中位治疗时间约20周，ORR为55.6%，DCR为72.3%，9个月的无进展生存率为60.4%，DOR、mPFS和mOS尚未达到。对于9例既往接受过曲妥珠治疗疾病进展的患者，ORR为44.4%，DCR为66.7%，mPFS为5.6个月，mOS为11个月。队列2，ORR和DCR均为22.2%，mPFS为1.4个月，mOS为9.6个月。安全性方面，治疗相关3级以上发生率为9.7%，安全性良好。与康宁杰瑞作用机制类似的另一双抗品种ZW25，百济神州已经从Zymeworks公司获得合作开发授权。ZW25是一种在研的双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位，能够双重阻断HER2信号。目前正在进行一项I/II期临床（NCT04276493），旨在评估ZW25联用化疗联用替雷利珠单抗，一线治疗HER2阳性胃癌及胃食管腺癌（GEA）患者的安全性和疗效。维迪西妥单抗（RC-48，商品名爱地希），是由本土药企自主研发获批上市的首个ADC药物。它的结构为HER2抗体经mc-val-cit-PABC linker偶联MMAE（单甲基澳瑞他汀E）毒素，ADC技术与Seagen公司类似。此次获批上市用于胃癌的3线治疗，主要基于一项单臂、多中心临床II期试验。临床结果显示，入组的127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，经过维迪西妥单抗治疗后，患者ORR达24.4%，mPFS达4.1个月，mOS达7.9个月。研究还纳入了HER2 IHC2+/FISH-的患者，拓宽了传统HER2阳性患者的范围，是HER2靶向治疗领域的一个重大突破。此次获批为附条件批准，荣昌生物正在进行RC48三线治疗HER2阳性胃癌的III期临床（CTR20202569），计划入组351例胃癌患者。可持续关注III期的数据。荣昌生物自2014年8月向NMPA递交了临床申请，随后针对多种肿瘤开展了临床试验，包括胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌，肺癌等。2020年8月上市申请获NMPA受理并被纳入优先审评，2021年6月成功上市。荣昌生物用了7年多的时间成功实现了维迪西妥单抗的上市。作为国内唯一一款获批治疗胃癌的ADC药物，维迪西妥单抗在胃癌市场的潜力巨大。2000年，美国FDA批准Mylotarg上市，正式揭开了ADC药物的历史帷幕。截至目前，全球共有十多款ADC药物获批，涉及武田、罗氏、辉瑞、阿斯利康和GSK等跨国巨头的ADC产品。荣昌生物也在其列。目前中国只有3款ADC产品获批上市，分别是：罗氏的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，靶向HER2）、Seagen/武田的Adcetris（维布妥昔单抗，靶向CD30）及荣昌生物的维迪西妥单抗（靶向HER2）。国内药企如百济神州、复星医药、上海美雅珂生物和三生制药等均有靶向HER2 ADC临床在研。未来几年，ADC领域或将迎来一轮爆发期。表10整理了靶向HER2 ADC领域针对胃癌的竞争格局。
▲表10 靶向HER2 ADC领域针对胃癌开发的竞争格局
来源：Cortellis数据库，不包括临床终止及无进展的品种，也不涉及临床前特别早期阶段品种。或有遗漏的临床品种，欢迎读者交流补充。
备注：MCP：膜辅因子蛋白；PVRL4：脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4；LRP1：LDL受体相关蛋白1
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