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【合作开发】热门靶点1类新型抗肿瘤药物,已获临床批件

2020-02-21 已浏览【 】次
摘要 该药物属于pan-AKT抑制剂,可以是新型、有效的抗肿瘤药物靶点,该领域暂无药物上市。该药参比对照AZD5363完成了体外活性检测和体内药效学等临床前研究,结果显示该药抑制肿瘤生长的效果明显,具有良好的成药性和临床开发价值,以GDC0068和AZD5363为对照目标,是PI3K-AKT-mTOR通路上值得快速跟进的研究药物。

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项目概述


【注册分类】一类化药

【剂    型】片剂

【靶    点】AKT激酶抑制剂

【拟用适应症】乳腺癌、胃癌、前列腺癌等恶性肿瘤

【专    利】核心专利已申请

【合作方式】现有专利、技术、临床批件转让


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项目背景


1. PI3K-AKT-mTOR——细胞内重要信号转导通路

PI3K-AKT-mTOR通路,即磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶(AKT)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),是细胞内重要的信号转导通路,对于调控细胞的生长、增殖、迁移、存活以及糖代谢起到十分重要的作用。其中信号转导的很多成员分子,都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时,往往会导致癌症的发生。近年来,该通路已成为抗癌药研发的重要靶点。

2. PI3K-AKT-mTOR通路的代表药物

a) mTOR抑制剂

替西罗莫司,第一代mTOR抑制剂,FDA批准的两种用于肿瘤治疗的mTOR抑制剂之一。该药原研辉瑞,2007年FDA获批上市,用于治疗进展期肾细胞癌,国内未上市。

依维莫司,第一代mTOR抑制剂,FDA批准的两种用于肿瘤治疗的mTOR抑制剂之一。以依维莫司为代表的mTOR抑制剂具有抑制肿瘤细胞生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抗血管生成的三重抗肿瘤作用。该药原研诺华,2009年FDA获批上市,用于治疗晚期肾细胞癌;国内2013年原研获批上市,2017年进入医保。2018年11月,国内正大天晴提交首仿的上市申请。

目前第二代、第三代mTOR抑制剂暂未有上市,均处于开发中。由于第一代mTOR抑制剂对mTOR1的单一抑制会上调mTOR2 的表达,AKT信号通路反馈性地活化,导致产生耐药性和不良预后。二代抑制剂可同时抑制复合物mTORC1和mTORC2,理论上可以通过阻断mTORC2减少AKT的磷酸化,解决上一代的耐药性问题,但是实际的临床试验结果不是十分理想。一代mTOR抑制剂已上市多年,治疗效力在肾细胞癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤等症中得到证明,虽然存在耐药问题,目前仍是一些癌肿的重要治疗药物。

b) PI3K抑制剂

吉利德的艾德拉尼Idelalisib(PI3Kδ抑制剂),2014年FDA获批上市,用于治疗慢性淋巴细胞白血病 /小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、 非霍奇金淋巴瘤(NHL)。该药高效高毒,带有肝毒性、严重腹泻、结肠炎、肺炎和肠道穿孔的FDA黑框警告。国内原研暂未上市,已有多家药企仿制并申报临床。
拜耳的Copanlisib(Pan-PI3K抑制剂),2017年FDA获批上市(孤儿药资格认定、优先审评资格、加速批准),用于复发性滤泡性淋巴瘤的治疗。相较艾德拉尼Idelaisib,Copanlisib的安全性有效性更优。原研暂未在国内上市,即将开展治疗复发惰性淋巴瘤的国际多中心III 期研究,目前在中国招募患者。
诺华的Alpelisib(PI3K α抑制剂),2019年FDA获批上市,用于治疗具有PIK3CA突变的HR + / HER2-晚期乳腺癌。Alpelisb联合氟维司群,对比安慰剂联合氟维司群,中位无疾病进展生存时间显著提高。

03

AKT-细胞生存通路PI3K/AKT/mTOR的关键分子


AKT亦称蛋白激酶B(PKB),是PI3K下游主要的效应物,在促进细胞生长和增殖、促进细胞运动和侵袭、抑制细胞凋亡和促进血管生成以及抵抗化疗和放疗中起到核心作用。其在多种恶性肿瘤细胞中都存在过度表达或活性失调的现象。AKT处于多条信号通路的重要交叉点,成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点之一。AKT抑制剂可分为:PH结构域抑制剂、ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂。

代表性的在研AKT抑制剂


该药物属于pan-AKT抑制剂,可以是新型、有效的抗肿瘤药物靶点,该领域暂无药物上市。该药参比对照AZD5363完成了体外活性检测和体内药效学等临床前研究,结果显示该药抑制肿瘤生长的效果明显,具有良好的成药性和临床开发价值,以GDC0068和AZD5363为对照目标,是PI3K-AKT-mTOR通路上值得快速跟进的研究药物。

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联系方式


王若水 18510787589(微信同号)




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