适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
作用靶点：DGAT1
注册类别：化药1类
注册进度：2019年以特殊审批获得临床默示许可
本项目已获得美国、中国和中国台湾地区的授权。
本项目为结构新颖的DGAT1抑制剂，拟用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗。非酒精性脂肪肝炎（NASH）为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病谱的进展形式，是严重的进行性肝病，由肝脏脂肪过多堆积引起慢性炎症，导致进行性纤维化（瘢痕），最终导致肝硬化、肝脏癌症和死亡。晚期纤维化与NASH患者肝脏相关的发病率和死亡率显著升高相关。中国近年来的发病率也越来越高，来自上海和北京的流行病学调查结果显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年间由15%上升至31%以上。在肝活检检查证实，NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%。有效而安全的药物治疗停止或者逆转NASH是重大且未被满足的临床需要。NASH病因复杂，尚无明确发病机制，没有确切的特异性治疗方法。国际指南推荐的各类NASH治疗药物作用有限，且无充分的疗效和安全性数据支持。因此，针对NASH的不同发病机制，如代谢、炎症、氧化应激、纤维化等，探索不同靶点的治疗药物是当前的研发热点，符合今后多种机制药物联用的治疗策略。目前FDA和EMA没有批准任何药物用于治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）。根据美国一项研究显示，NAFLD/NASH已经成为美国肝脏移植的第二大因素，并将在未来成为首要因素。根据研究机构预测，未来NASH药物市场可达350亿美元。进入该领域的药企众多，包括Intercept、Genfit、艾尔建等，靶点分别为FXR、PPARα/δ、CCR2/5，进度最快的为Intercept公司的奥贝胆酸、Gnefit公司的Elafibranor。
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Ocaliva奥贝胆酸（Obeticholic Acid）为法尼酯X受体（FXR）激动剂，由Intercept公司开发，2016年5月FDA获准上市，用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗。2015年，Ocaliva获得治疗NASH的突破性药物资格，并在随后进入优先审评通道。2019年，Ocaliva用于治疗NASH的临床III研究达到了主要终点，与安慰剂组相比，高剂量组（25mg）可显著改善患者肝脏纤维化（23.1% vs 11.9%），但存在皮肤瘙痒、胆固醇水平等肝胆事件。2019年9月Intercept公司递交了Ocaliva用于治疗NASH的上市申请，有望成为首个获准上市的治疗NASH的药物。
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Elafibranor为同类首个PPARα和PPARδ双重激动剂，为Genfit公司的主打产品，在治疗PBC患者的2期临床试验中疗效数据积极，在3期临床试验中用于治疗非酒精性脂肪性肝炎，2019年获突破性疗法认定。Elafibranor的耐受性良好，且能够降低患者的心血管代谢风险。2019年8月，Elafibranor在大中华区的开发、制造和商业化权益授权给拓臻生物，已进入临床III期。
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Cenicriviroc（CVC）为趋化因子受体CCR2/5拮抗剂，由艾尔建公司开发，2b期临床研究中显示出了较安慰剂组的显著抗纤维化获益，该药耐受性良好，并具有抗纤维化活性。CVC还将探索联用疗法，寻求有效的互补机制以更好地缓解NASH。
二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）是一种微粒体酶,包含DGAT1和DGAT2，与脂肪代谢、脂类在组织中的沉积有很大关系，它的主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸形成三酰甘油（TAG）。由于二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）在该过程中起到绝速步骤的作用，在脂肪组织的形成中起着至关重要的作用。作用机理：DGAT1被抑制后的主要影响，包括：1）调节脂类代谢，促进脂肪酸氧化，降低肝脏和血清甘油三酯水平；2）抑制肝脏的星状细胞激活、并逆转肝纤维化作用。适应症：NASH、肥胖等。DGAT1处于NASH疾病领域的上游靶点，主要通过改善脂代谢治疗NASH。考虑NASH发病机制的多样性，将来不同机制的药物的联用将是治疗NASH的重要手段。
DGAT1属于治疗该适应症的上游靶点，通过调节脂类代谢，促进脂肪酸氧化，降低肝脏和血清甘油三酯水平进而改善非酒精性脂肪肝病人的病情。同时针对大多数NAFLD病人都伴有肥胖，而该机制药物在治疗NAFLD病人的同时还能够有效的降低体重，这是众多临床在研NASH靶点药物（如奥贝胆酸）所不具备的，该靶点的临床试验将为NAFLD病人提供非常好的用药选择；该项目原料及片剂制备工艺稳定，质量可控，长期稳定性考察结果支持临床阶段研究；本品具有良好的成药性质，不同种属具有中到高的生物利用度，可开发口服制剂。无明显药物相互作用。临床前动物实验显示，本品种展示了治疗NASH的开发潜质，比已开展至临床III期的同类靶点LCQ-908（Pradigastat，诺华）具有更好的降低TG和改善NASH的效果，有效剂量显著低于LCQ-908；临床前动物毒理实验显示，敏感种属食蟹猴连续28天毒理试验中的无不良反应剂量水平（NOAEL）为10 mg/kg BID，等同于人体剂量486 mg/人/天，高于本品I期临床设计的剂量1mg～200mg/人/天的范围，安全性较高，支持开展临床I期研究，临床风险可控。
临床批件转让，临床项目开发计划和费用预估如下。
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