1.1药品简介：

中文通用名：恩格列净

英文名：Empagliflozin

分子式：C23H27ClO7

分子量：450.91

CAS：864070-44-0

化学名称：D-Glucitol,1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahydro-3furanyl]oxy]phenyl]m ethyl]phenyl]-, (1S).1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯

BCS分类：3类

适应症：

1）中国：配合饮食控制和运动，用于治疗2型糖尿病：单药治疗、与盐酸二甲双胍联合使用，或与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用。

2）EMA：配合饮食控制和运动，用于 2 型糖尿病患者的血糖控制：单药治疗或与其他糖尿病药物联合使用。

3）FDA：①配合饮食控制和运动，用于 2 型糖尿病患者的血糖控制；②降低成人 2 型糖尿病和心血管疾病患者心血管死亡的风险。

剂型规格：片剂，10mg、25mg。

用法用量：推荐剂量是早晨 10mg，每日一次，空腹或进食后给药。在耐受欧唐静的患者中，剂量可以增加至25mg。

1.2、医保情况：

国家医保乙类

1.3 主要不良反应：

1）低血压

2）酮症酸中毒

3）急性肾损伤及肾功能损害

4）尿脓毒症和肾盂肾炎

5）合用胰岛素和胰岛素分泌促进剂相关低血糖

6）生殖器真菌感染

7）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高

1.4 原研药物的基本情况：

恩格列净最初由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研发，后期和礼来(Eli-Lilly)联合开发，由勃林格殷格翰申请上市，其上市的产品可认定为原研产品。

1.5 申报品种的注册分类：

国内已有原研产品上市，按四类申报。

国际糖尿病联盟2011 年的统计数据显示，全球估计有3.662 亿糖尿病患者，每10 秒钟就有3 人新诊断为糖尿病，按照这个增长速度，估计到2030 年，糖尿病患病人数将达到4.38 亿。糖尿病及其并发症将成为家庭和社会的严重经济负担。一项为期20 年的糖尿病前瞻性研究报告指出，初发糖尿病人良好的血糖控制可以减少患糖尿病并发症的风险。目前的降糖药物，发挥生物效能多与胰岛素有关，但随着病程的延长，胰岛细胞进行性衰竭，胰岛素抵抗增强，降糖药物降糖效能会减弱，同时因降糖药物的副作用例如腹胀、恶心、水肿、体重增加和低血糖等使得糖尿病患者血糖控制不佳。因此，开发不良反应小、安全性高的新型降糖药物变得非常有意义。

除了肝脏外，肾脏也是糖代谢调节的重要器官。正常肾小球滤过率约为180ml/L，在滤过的同时，每天约有 900mmol/L（约162g）葡萄糖从肾脏重吸收入血，维持体内能量供应和血糖稳定。肾小管葡萄糖重吸收依靠两类转运：钠-葡萄糖协同转运蛋白受体（SGLTs）、葡萄糖转运体（GLUTs）。SGLTs 主要分布在肾小管官腔侧，负责重吸收葡萄糖进入肾小管管壁内，再依靠位于管壁侧的GLUTs 将葡萄糖转运至血液或者组织供机体利用。SGLTs 可分为 SGLT1 和SGLT2 两类，SGLT2 主要分布在肾小管曲段S1 段，是一种高容量、低亲和力的转运蛋白，负责重吸收约 90%的葡萄糖。SGLT1 分布在小肠上皮和肾小管直段（S3 段），负责重吸收剩余的 10%葡萄糖，它是 1 种低容量、高亲和力的转运蛋白质。两种 SGLTs 受体的分布特点和生物学特性，为健康个体葡萄糖完全重吸收提供了保障。同时因为 SGLT1 同样在小肠表达，SGLT1 抑制可出现严重的腹泻，称之为葡萄糖-半乳糖吸收不良症，所以SGLT2 成为较理想的抑制靶点。

恩格列净属于属于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂类药物，能够阻断肾脏中葡萄糖的重吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。除用于II 型糖尿病血糖控制之外，FDA 还于2016 年12 月2 日批准恩格列净用于同时患有心血管疾病的2 型糖尿病患者降低心血管死亡风险，是该类药物中首个和唯一一个获批该适应症的药物。恩格列净具有独特的降糖机制，不依赖胰岛素，可弥补二甲双胍和胰岛素的不足，是临床用药的一个全新选择。

3.1 药代动力学研究

1）吸收

恩格列净在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学特征未观察到具有临床意义的差异。口服给药后1.5 小时时达到恩格列净的血浆峰浓度。之后，血浆浓度呈双相性降低，有快速分布相和相对缓慢的终末相。稳态平均血浆AUC和 Cmax 分别为 1870 nmol•h/L 和 259 nmol/L（10 mg 恩格列净每日一次治疗）和4740 nmol•h/L 和687 nmol/L（25 mg 恩格列净每日一次治疗）。在治疗剂量范围内，恩格列净的全身暴露随剂量成比例增加。恩格列净的单次给药和稳态药代动力学参数相似，提示药代动力学随时间推移呈线性。

与空腹状态相比，进食高脂肪和高热量餐后给予25 mg 恩格列净导致暴露稍低，AUC 降低大约 16％，Cmax 降低大约 37％。认为观察到的食物对恩格列净药代动力学的影响没有临床意义，恩格列净可以在进食后或空腹时给予。

2）分布

根据群体药代动力学分析估计表观稳态分布容积为73.8 L。健康受试者口服[14C]-恩格列净溶液后，红细胞分区大约有36.8％，血浆蛋白结合为86.2％。

3）代谢

人类血浆中没有检测到恩格列净的主要代谢物，最丰富的代谢物是三种葡糖苷酸共轭物（2-O-、3-O-和6-O-葡糖苷酸）。各代谢物的全身暴露不到药物相关全部物质的 10％。体外研究表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷5‘-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶 UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8 和UGT1A9 进行葡萄糖醛酸反应。

4）消除

根据群体药代动力学分析，估计恩格列净的表观终末消除半衰期为 12.4 小时，表观口服清除率为 10.6 L/小时。每日一次给药后，稳态时观察到相对于血浆 AUC，累积高达 22％，这与恩格列净的半衰期一致。健康受试者口服[14C]-恩格列净溶液后，大约95.6％的药物相关放射性随粪便（41.2％）或尿液（54.4％）消除。粪便中回收的绝大多数药物相关放射性为母体药物原型，随尿液排泄的大约一半药物相关放射性为母体药物原型。

3.2 药理毒理

1）药理作用

钠葡萄糖共转运体2（SGLT-2）是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白。恩格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出。

2）毒理研究

遗传毒性：恩格列净Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：恩格列净在700mg/kg/天剂量（按AUC 计算，约为临床最大给药剂量25mg的155 倍）下未见对雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育的显著影响。

在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，恩格列净在 300mg/kg/d 剂量（按AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂量 25mg 的 48 倍和128 倍）下未见致畸作用。恩格列净在700mg/kg/d 剂量（按AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂量25mg 的154 倍和 139 倍）下可引起母体毒性以及胎仔发育毒性，可见大鼠胎仔肢骨畸形率增加和兔丢失胎增多。

在大鼠围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至离乳（哺乳第 20 天）给予恩格列净 100mg/kg/天（按 AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量 25mg 的 16倍）未见母体毒性，恩格列净在≥30mg/kg/天剂量下（按AUC 计算，相当于临床最大给药剂量25mg 的约4 倍）可引起子代体重减轻。

幼年大鼠自出生后第 21 天至第 90 天连续给予恩格列净 1、10、30 和100mg/kg/d，在100mg/kg/天剂量下（按AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量25mg 的13 倍）可见肾重增加、肾小管和肾盂扩张，停药 13 周后未观察到上述发现。

恩格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁中药物浓度约为母体血浆药物浓度5 倍。

致癌性：在小鼠2 年致癌性试验中，恩格列净在1000mg/kg/d 剂量下（按暴露量计算雌性和雄性小鼠分别相当于临床最大给药剂量25mg 的62 倍和45 倍），雌性小鼠肿瘤发生率未见增加，但可诱发雄性小鼠肾小管腺瘤和癌。肾肿瘤的发生可能与雄性小鼠存在特殊代谢途径有关。

在大鼠2 年致癌性试验中，恩格列净在700mg/kg/d 剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性大鼠分别相当于临床最大给药剂量25mg 的72 倍和42 倍），未见雌性大鼠肿瘤发生率明显改变，雄性大鼠肠系膜血管瘤发生率显著增加。

4.1 国外上市情况

EMA：2014 年5 月22 日，Boehringer Ingelheim 申请的恩格列净片首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，规格 10mg 和 25mg，商品名 Jardiance，在治疗成人2 型糖尿病患者中作为饮食和锻炼的辅助药物。

FDA：2014 年 8 月 1 日，FDA 批准了 Boehringer Ingelheim 的恩格列净片的新药申请，用于2 型糖尿病患者的血糖控制，2016 年12 月增加新适应症：降低成人2 型糖尿病和心血管疾病患者心血管死亡的风险。获批规格为10mg 和25mg，商品名Jardiance。

PMDA：2014 年12 月26 日，日本PMDA 批准恩格列净片上市，用于2 型糖尿病的治疗，规格10mg 和25mg，商品名Jardiance。

4.2 国内注册情况

1）进口制剂：

2017 年09 月，Boehringer Ingelheim 的恩格列净在中国获批，规格为10mg和25mg，商品名Jardiance(欧唐静)。

目前，原研公司在国内以化药2.4 类（含有已知活性成份的新适应症的制剂）递交补充申请（临床），以扩展恩格列净片的适应症。

2）国产制剂：

江苏豪森药业集团有限公司和四川科伦药业股份有限公司的恩格列净片分别于2020 年7 月29 日和8 月12 日获批，规格均为10mg 和25mg。

3）申报情况：

江苏奥赛康药业有限公司、江苏万邦生化医药集团有限责任公司、正大天晴药业集团股份有限公司、阿拉宾度制药有限公司的恩格列净片生产批件正在审评审批中。

5.1 日本：

乳糖水合物，结晶纤维素，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，轻质无水硅酸，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，氧化钛，滑石粉，聚乙二醇400，黄色氧化铁。10mg 片重：257mg; 25mg 片重：206mg。

5.2 美国FDA：

乳糖一水合物，微晶纤维素，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。此外，薄膜包衣含有以下非活性成分：羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石，聚乙二醇和黄色氧化铁。

5.3 EMA：

片芯：乳糖一水合物，微晶纤维素，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，无水胶体二氧化硅和硬脂酸镁。薄膜包衣：羟丙甲纤维素，二氧化钛（E171），滑石，聚乙二醇(400)和黄色氧化铁(E172)。

5.4 阿根廷：

10mg 规格:辅料：硬脂酸镁 1.25mg，交联羧甲基纤维素钠 5mg，微晶纤维素62.50mg，羟丙基纤维素7.50mg，无水二氧化硅 1.25mg，AMARILLO 02B38190欧巴代（羟丙甲纤维素 2910，二氧化钛（E171），滑石，聚乙二醇 400，黄色氧化铁(E172)）7mg，乳糖一水合物162.50mg。

25mg 规格：硬脂酸镁1mg，交联羧甲基纤维素钠4mg，微晶纤维素 50mg，羟丙基纤维素 6mg，无水二氧化硅 1mg，AMARILLO 02B38190 欧巴代（羟丙甲纤维素2910，二氧化钛（E171），滑石，聚乙二醇 400，黄色氧化铁(E172)）6mg，乳糖一水合物113mg。

6.1 专利情况

化合物专利：CN201310414119.9 被全部无效。

晶型专利：CN101155794B，保护了恩格列净的稳定晶型，是否上市晶型有待考证，2026 年 5 月到期。

制剂专利：主案 CN102387783A 被驳回，分案 CN105147662A 实审中，申请日期 2010 年 2 月，该专利对恩格列净不同给药剂量下的血药浓度、药物组合物的稀释剂、粘合剂和崩解剂等成分所占比重、药物剂型、制粒方法等进行了保护，需关注其后续授权情况。

6.2 专利策略

晶型：可规避，或对其进行专利挑战。

制剂专利：需关注其后续授权情况，如果授权，可根据授权内容进行合理规避或专利挑战。

德国勃林格殷格翰药业公司的恩格列净片 10mg 医保谈判前 9.75 元/片， 2019 年，恩格列净在医保谈判中降价进入医保，最新中标价为4.24 元/片。

凭借显著的降糖效果以及心血管获益，自上市以来，恩格列净的销售额快速增长，2017 年全球销售额已突破了10 亿美元大关。药物综合数据库（PDB）显示，在全球主要列净类产品中，恩格列净一骑绝尘自 2017 年开始反超达格列净与卡格列净。2019 年恩格列净全球销售额大约为34 亿美元，2020 上半年，全球销售额近20 亿美元。

恩格列净是全球首个降低心血管死亡风险的降糖药。目前已知，糖尿病会增加患者发生心脏病、中风等疾病的风险，而心血管并发症反过来也会显著影响糖尿病患者的身体健康及预期寿命。据估计，在全球范围内，大约有50%的2 型糖尿病死亡病例是由心血管疾病引起。恩格列净直击临床糖尿病管理的核心需求，不仅能有效降糖，同时还可显著改善心血管结局，是全球首个降低心血管死亡风险的降糖药。2019 年 7 月，我国国家药品监督管理局药品审评中心承办了勃林格殷格翰恩格列净片新的临床申请，其开展的恩格列净治疗慢性肾脏病患者的心 -肾结局研究正在进行中。随着国内适应症的扩展，恩格列净必将展现出更强的竞争力，为国内糖尿病患者带来更多的福音。

张大志：15001227329（微信同号）